De Merck Compound challenge is een wedstrijd voor synthetisch chemici, waarbij je 48 uur de tijd krijgt om een plausibele en werkbare syntheseroute te ontwerpen voor een door Merck bepaald molecuul. Dit jaar wonnen Aleksandar Mandić, Eelco Ruijter, Thomas Hansen, Matthijs Kragtwijk, David Ramalho, Ivo Kruisheer, Meizhe Liu, Marco van Wijk en Roan Spiertz van de VU.

‘De challenge bestaat al best een tijdje en zowel ik als mijn PhD-student Aleksandar Mandić deden al eerder mee, met wisselend resultaat’, zegt universitair docent Thomas Hansen. In deze zesde editie trokken ze echter met elkaar en nog zeven anderen op. ‘Onze eerdere ervaringen hebben wel geholpen’, vult Mandić aan.

Schaakspelletje

Dit jaar was het doelmolecuul Ischnocybine A, een complexe natuurstof met drie gefuseerde ringen en drie stereocentra. ‘Aan ons de taak om een retrosyntheseroute voor te stellen’, legt Hansen uit. ‘Dat is een mooi schaakspelletje met moleculen. De route moet zo kort mogelijk zijn, met realistische en betaalbare startmaterialen.’ Ook moet je kijken naar duurzaamheid, zegt Mandić. ‘Je moet een hoge atoomefficiëntie bereiken en zo min mogelijk beschermgroepen inzetten; het liefst wil je veel synthesestappen waarbij meerdere bindingen vormen.’

Voor de challenge stelde Merck de computersoftware Synthia beschikbaar, een AI-gedreven programma dat de deelnemers kan helpen bij retrosynthetische stappen. Toch koos het team er liever voor op hun eigen expertise te vertrouwen. ‘We hebben het kort bekeken, maar ons team had genoeg ervaring in totaalsynthese om zelf te puzzelen.’ Het team bestond uit masterstudenten, PhD-studenten en professoren. ‘Iedereen had een eigen visie op de challenge en droeg zijn steentje bij.’

Spaak lopen

Het is ook niet zomaar een syntheseroute opstellen: je moet het geheel uitvoerbaar en concreet maken voor de contract research organisation die Merck inhuurt om de beste routes te testen, inclusief hoeveelheden en reactiecondities. ‘Dat laat weinig speelruimte over om Synthia te ontdekken. AI heeft een plek, maar het moet nog verder ontwikkelen om echt originele ideeën te kunnen aandragen.’ Mandić geeft ook aan dat het nog best een uitdaging bleek om de software onder de knie te krijgen in 48 uur. ‘Met de weinige tijd die je hebt wil je zo efficiënt mogelijk omgaan.’

Behoor je tot de top syntheseroutes, dan wordt de route uitgevoerd in het lab tot het spaak loopt. ‘Daarna heb je nog één kans om een correctie voor te stellen, dus je moet slimme keuzes maken’, zegt Hansen. Mandić: ‘Hoe iets op papier werkt verschilt echt van de realiteit. Je moet dus veel reacties kennen en die details goed in je hoofd hebben.’ Een leuk aspect aan de challenge vindt Mandić dat je als groep je eigen vingerafdruk kunt laten zien. ‘We hebben de methodologie die we elke dag in ons lab gebruiken toegepast.’ Voor het team van Hansen en Ruijter gaat het dan bijvoorbeeld om cycloaddities en organokatalyse.

Uniek

Tijdens de challenge deed zich een aantal unieke situaties voor. Het blijkt dat chemie niet overal even beschikbaar is, zegt Hansen. ‘In een van onze voorgestelde stappen gebruikten we een molecuul dat in Europa goed beschikbaar is als medicijnprecursor. Maar in het land waar het werd gesynthetiseerd was het niet beschikbaar! Dat was voor de mensen bij Merck ook wel bijzonder. Met een hoop zweet en een traan hebben we een andere transformatie voorgesteld en gelukkig werkte die ook.’ Het was extra zuur, omdat ‘het ging om de introductie van het eerste van de drie stereocentra’, aldus Mandić.

Het andere unieke is dat de syntheseroute uitvoerbaar was tot de allerlaatste stap. Hansen: ‘Meestal strandt zo’n route véél eerder. Heel bijzonder dat je hier in Nederland iets op papier zet en dat ze het dan aan de andere kant van de wereld in elkaar kunnen zetten.’ Zelfs op het lab – waarbij je genoeg tijd hebt om na te denken – gaat het niet altijd zo soepel. ‘Het was een voltreffer. De sfeer tijdens de challenge was ook heel positief.’

Omdat de route strandde op de allerlaatste stap, besloot het team het zelf ook maar eens te proberen. ‘We verbinden de bouwstenen zo laat mogelijk aan elkaar met een organokatalytische Diels-Alderreactie’, vervlogt Hansen. ‘Die is heel elegant en atoomefficiënt, maar we moeten nog even uitzoeken hoe we de stap werkend kunnen krijgen. De rest werkt namelijk voorbeeldig.’

Gratis

Naast een bedrag van €10.000 won het team ook zes maanden gratis toegang tot de Synthia-software. ‘We beseffen ons wel dat computers een steeds belangrijkere rol gaan krijgen. Dus we gaan kijken of er meerwaarde in zit als we het over een langere periode kunnen testen.’ Volgens Mandić is hun lab wel de juiste plek om de software uit te proberen. ‘We doen bijna dagelijks totaalsynthese, ook tijdens groepsoverleggen, dus we kunnen de meest complexe problemen aan Synthia voorleggen.’

De challenge beviel goed, dus het team denkt eraan om volgende keer weer mee te doen. In een review uit 2024 evalueerde Merck de eerste vier edities van de challenge. ‘Ze spelen nog steeds met hoe complex de eindverbinding moet zijn, maar Ischnocybine A was echt een heel mooi molecuul in termen van complexiteit’, zegt Hansen. Hij en Mandić benadrukken dat het leukste aan de challenge nog wel is dat het chemici van elk ‘carrièreplekje’ samenbrengt.