Eind september ging de aandelenkoers van biotechbedrijf uniQure binnen een dag viermaal over de kop. Die koersexplosie volgde op een persbericht van het bedrijf en een BBC-nieuwsartikel met de kop ‘Huntington’s disease successfully treated for first time’. Dit alles naar aanleiding van een klinische studie met gentherapie tegen de ziekte van Huntington, een erfelijke en dodelijke ziekte die lijkt op een combinatie van Alzheimer, Parkinson en ALS.  

Eric Reits, hoogleraar Cellular Imaging (AMC-UvA) en Huntington-onderzoeker, was graag voorbereid geweest op het nieuws. Nu stroomde zijn mailbox en app plots over met vragen. ‘Het nieuws ging als een schokgolf door families heen.’ Meestal hoort hij ook als een van de eersten over de nieuwste ontwikkelingen. ‘Ik denk dat uniQure voorkennis op de beurs moest voorkomen.’ Reits werkt in zijn onderzoek altijd nauw samen met de Huntington patiëntenvereniging. Hij is ook adviseur van het Campagneteam Huntington. ‘We hebben zo snel mogelijk zelf een bericht gemaakt om hen genuanceerd maar hoopvol te informeren. De BBC had het nieuws wat optimistisch verwoord. Dit is nog geen geneesmiddel. Maar het biedt hoop, zeker met wat er nog meer in de pijplijn zit.’ 

CAG-CAG-CAG 

De oorzaak van Huntington schuilt in een mutatie in het gen voor het eiwit huntingtine (Htt) dat vooral in de hersenen voorkomt. Zonder dit eiwit functioneren zenuwcellen niet goed. In Htt zit een herhaling van minimaal zes keer het aminozuur glutamine. Dat komt door een zogeheten repeat sequentie in het coderende DNA (-CAG-CAG-CAG-…). Mensen met Huntington hebben een repeat van meer dan 35-40 ‘CAGs’ en dat zorgt voor instabiliteit in het gen. 

‘De BBC had het nieuws wat optimistisch verwoord’

Eric Reits, AMC-UvA

In de loop van het leven stijgt het risico op ‘ontsporing’ van het gen. In aangedane hersencellen ontstaan dan steeds langere repeats, wat leidt tot een steeds langere glutaminereeks in Htt. Het zorgt ook voor incompleet Htt; het eiwit heeft dan geen normaal uiteinde. Deze fragmenten met veel glutamines klonteren samen en dat beschadigt de hersencellen. 

De gentherapie van uniQure vermindert de aanmaak van Htt. Een adeno-geassocieerd virus (AAV) brengt DNA in hersencellen dat het spiegelbeeld (antisense) is van het begin van het Htt-gen. Het ‘virus’-DNA wordt afgelezen en produceert mRNA dat spiegelbeeldig is aan dat van het Htt-gen. De spiegelbeeld-mRNA’s binden elkaar en omdat dubbel mRNA van nature niet in cellen voorkomt, wordt het afgebroken. Daardoor wordt een kwart tot de helft minder Htt aangemaakt.  

Hersenoperatie 

In de uniQure studie, een fase I / II trial, ondergingen dertig patiënten de eenmalige gentherapie. Hun gezondheid is daarna drie jaar lang gevolgd. In die tijd gingen ze viermaal trager achteruit dan verwacht, aldus het biotechbedrijf. Het is voor het eerst dat een Huntingtontherapie zo’n effect scoort. Er traden ook geen ernstige bijwerkingen op. De studie is echter beperkt en vooral gericht op veiligheid en bepalen van de juiste dosis. 

Amper zes weken na het hoopvolle nieuws volgde teleurstelling. Bij uniQure, maar zeker ook bij Huntingtonfamilies. In een overleg over versnelde markttoelating liet de Amerikaanse FDA weten de gentherapie voorlopig niet toe te laten. Struikelpunt lijkt de gekozen controlegroep. Reits: ‘Er was geen echte placebogroep. Dat er mogelijk een placebo-effect speelt, komt hard aan bij de families.’

Dat er geen placebogroep was, komt omdat de gentherapie wordt toegediend in een tien uur durende hersenoperatie. Een neurochirurg spuit het middel via een smalle naald in het corpus striatum, het gebied midden in de hersenen dat het meest is aangedaan bij Huntington. In Europa werd een nepoperatie voor een placebogroep niet ethisch bevonden. In de VS kreeg de helft van de studiedeelnemers, afhankelijk van het lot, wel een ‘nepoperatie’; bij hen werd alleen een snee gemaakt in de hoofdhuid. Na een jaar rolden zij alsnog in de studie. Omdat de gezondheidsverschillen tussen patiënten en ‘placebogroep’ na het eerste jaar geen statistisch betrouwbaar resultaat opleverde, koos uniQure voor een vergelijking met een groep Huntingtonpatiënten die in het verleden zijn gevolgd. Dat gebeurde in overleg met de FDA, maar blijkt nu toch niet voldoende overtuigend. Het betekent dat er eerst meer patiënten de behandeling zullen moeten ondergaan in trials voordat markttoelating aan de orde is. Voor hard bewijs is behandeling nodig van honderden patiënten waarbij het vertragende effect standhoudt. 

‘Het nieuws ging als een schokgolf door families heen’

Eric Reits, AMC-UvA  

Ruggenmergprik 

In eerdere studies is door andere bedrijven en onderzoeksgroepen geprobeerd antisense-gentherapie tegen Huntington toe te dienen via een injectie in het ruggenmerg. Dat is veel minder ingrijpend. Het idee is dat het adenovirus zelf een weg zoekt naar de hersenen. Maar in een studie van Roche leidde deze strategie tot te veel bijwerkingen. Zenuwcellen in het ruggenmerg krijgen last van een tekort aan Htt omdat de therapie ook daar zijn werk doet. 

Inmiddels loopt er ook onderzoek naar gentherapie die selectief is voor Htt met lange repeats. Dat gebeurt door andere delen van het Htt-gen als doelwit te kiezen. Kortere, gezonde varianten van Htt kunnen dan hun nuttige werk blijven doen. Zo’n selectieve antisense gentherapie zou dan wel via een ruggenmergprik kunnen worden toegediend. Onder andere het Leidse biotechbedrijf VICO test deze methode. Een eerste studie, ook vooral gericht op veiligheid en het vaststellen van de juiste dosis, is gestart.  

Klonten opruimen 

Reits is erg blij met de lopende gentherapie-studies. ’Voor het eerst is er hoop op behandeling.” Uiteindelijk verwacht hij dat patiënten het meeste baat hebben bij een combinatie van therapieën. Onderzoekers maken ook vorderingen met het voorkomen en opruimen van Htt-klonten, al zijn die therapeutische opties nog niet in de kliniek aanbeland. 

Het gaat dan om specifieke eiwitten, chaperones, die klontering van Htt tegengaan en om intrabodies tegen aggregaten; dat zijn antilichamen die binnen de cel hun werk doen. Ook zijn er stoffen in ontwikkeling die samenklonterend Htt markeren zodat de macrofagen van de cel ze opruimen. Door met gentherapie de aanmaak van het te lange Htt-eiwit te verminderen én schadelijke klonten op te ruimen wordt de ziekte op meerdere manieren bestreden. Reits: ‘Want de droom is Huntington te voorkomen, niet vertragen.’