Bij alcoholoxidases – enzymen die alcoholgroepen oxideren – denk je niet snel aan transesterificatie. Het was dan ook een hele verrassing toen de Delftse hoogleraar Frank Hollmann ‘nieuwe’ pieken zag op een gaschromatografie-spectrum. ‘Dat gebeurde tijdens een samenwerking met onderzoekers uit Guangzhou, met wie we de substraatscope van de alcoholoxidases wilden uitbreiden. Het GC-sample bleek sporen van esters te bevatten, maar die verwacht je totaal niet bij alcoholoxidases.’

Hoogleraar Ulf Hanefeld, hoofd aan dezelfde biokatalyse-afdeling als Hollmann, legt uit waarom dit zo bijzonder is: ‘Alcoholoxidases zijn redox-enzymen en het achterliggende mechanisme werkt dus met elektronenoverdracht. De reactie die we nu zien – transesterificatie – werkt op een heel ander principe. Dus hier is een gigantische stap gezet. Vooral mentaal gezien is dit bijna niet te bevatten.’

Nevenreactie

Daarmee hielden de verrassingen niet op. ‘Die transesterificatie, dat was al heel mooi’, zegt Hollmann, ‘maar toen we het mechanisme nader onderzochten, zagen we dat er géén hydrolyse plaatsvindt, wat normaal gesproken de belangrijkste nevenreactie is.’

Hanefeld heeft jarenlang – helaas zonder succes – projectvoorstellen ingediend om exact dit idee uit te pluizen. ‘Dus toen Frank het vertelde, wilde ik het eerst niet geloven’, vertelt hij lachend. ‘Ik had ook al wel onderzoek gedaan naar enzymen die de hydrolyse onderdrukken, maar die nevenreactie was nooit helemaal weg. Ook bij enzymen die nu al in gebruik zijn, is altijd zo’n tien procent hydrolyse te zien.’

Het was al een droom van Hanefeld voor hij als onderzoeker aan de slag ging. ‘Als iemand dan na dertig jaar opeens zegt: deze droom is werkelijkheid, dan ben je sceptisch. Frank moest me veel proefjes laten zien voor ik het geloofde.’

Gedegen werk

Hoewel Hanefeld dus uiteindelijk overtuigd raakte, was het nog knap lastig om het werk te publiceren. Hollmann: ‘De editors zeiden vaak: “Het werk laat verbetering zien, maar het is niet iets fundamenteel nieuws.” Maar we waren persistent, we zetten door.’ En het is gelukt: Nature communications was uiteindelijk overgehaald, aldus Hanefeld. ‘Dat komt ook door het gedegen werk dat onze Chinese collega’s hebben geleverd. Je kunt dan wel tegenstribbelen, maar als je sec kijkt naar de proeven en je laat het principiële “dit is niet mogelijk” los, dan is het overduidelijk.’

Nu wordt verestering en ‘omestering’ al breed toegepast in bijvoorbeeld de voedingsindustrie, waarbij je mengsels van vetten behandelt. ‘Daar werk je niet in water, dus voor die industrie is het geen aanwinst’, vervolgt Hanefeld. ‘Maar waar het wél een rol kan spelen is in de selectieve synthese van esters in bijvoorbeeld de farmacie. Veel van de pillen die we slikken moeten wateroplosbaar zijn en de transesterificatie in water met een enzym is dan een uitkomst.’ Voordat het zo ver is, is er nog wel veel onderzoek nodig. ‘Welke esters kan het enzym maken, hoe zit het met stereo- en regioselectiviteit? Als dat eenmaal duidelijk is, komen de toepassingen vanzelf.’

Spannender

Hollmann en Hanefeld willen benadrukken dat je als wetenschapper moet ‘openstaan voor het onverwachte’. Hollmann: ‘Kijk in gaschromatografie-spectra niet alleen naar de verwachte maar ook naar de onverwachte pieken. De eerste keer dat we de esterpieken zagen, was het slechts een trace-amount. Meestal kijk je daar niet verder naar, het is “niet interessant” voor de actuele studie om naar die traces te kijken.’

Zie je wat onverwachts, ‘dan moet je wel kritisch zijn’, aldus Hanefeld. ‘Maar zeg niet altijd op voorhand dat iets niet kan of mag.’ Hij noemt de Diels-Alder-reactie als belangrijk voorbeeld. ‘Deze reactie was duidelijk al door anderen gezien, maar die stonden er niet voor open. De wetenschappers Diels en Alder hadden de reactie dus niet ontdekt, maar beschreven het wel als eerst. Zo maakt het onverwachte het leven spannender.’

Ook doorzettingsvermogen is belangrijk, zegt Hollmann. ‘Omdat geen enkel hoog aangeschreven tijdschrift ons werk in eerste instantie wilde publiceren, hebben we meermaals overwogen of we het niet in een tijdschrift moesten plaatsen dat alles maar publiceert. Dat komt ook door de hoge publicatiedruk in China. Soms publiceren ze liever sneller in een onbekend journal dan nóg een proefje doen om het in een bekender journal te publiceren.’

Vrijheid

Maar ook in Nederland is de onderzoekscultuur niet helemaal ingesteld op dit soort onverwachte ontdekkingen. ‘Bij projectvoorstellen moet je altijd aangeven waar het goed voor is en welke milestones je dan wil bereiken’, vertelt Hanefeld. ‘Maar een van de Nobelprijswinnaars voor Natuurkunde won de prijs voor een “vrijdagmiddagproefje”. Het meeste is dan onzinnig, maar die creativiteit en vrijheid is wel heel belangrijk. De meeste projectvoorstellen zijn zo dichtgetimmerd dat het toeval geen ruimte krijgt.’

Hadden Hollmann en Hanefeld een voorstel geschreven met de inhoud van deze paper, dan was het nooit goedgekeurd, want het lag niet in de verwachting dat dit enzym deze reactie doet. Hollmann concludeert: ‘Wetenschappers moeten wat meer tijd krijgen om vrijdagmiddagproefjes te doen, om iets te proberen zonder dat het direct een maatschappelijke impact heeft.’

Wu, B. et al. (2026) Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-026-68899-y