Een team uit de groep van Ben Feringa (Rijksuniversiteit Groningen) heeft samen met twee Chinese onderzoeksgroepen ontdekt hoe ze de snelheid van fotoclickreacties kunnen opvoeren, met een factor 21. Door volumineuze sterische groepen toe te voegen aan de populaire reactant 9,10-fenanthreenchinon (PQ, phenanthrenequinone) veranderden ze hoe het molecuul zich gedraagt wanneer het met licht wordt beschenen. De onderzoekers publiceerden hun resultaten in het Journal of the American Chemical Society (JACS). ‘Ik vind het heel bijzonder om te zien hoe we de afgelopen jaren zo veel meer zijn gaan begrijpen van deze fotoclickreactie,’ aldus gedeelde eerste auteur Annemarie Doze, PhD student in de Feringa-groep. 

Vastklikken met licht 

Fotoclick is een kruising tussen fotochemie en klikchemie. Hiermee ‘klik’ je twee specifieke moleculen heel snel, efficiënt en precies (en niet-invasief) aan elkaar door licht te gebruiken om de reactie te activeren. Fotoclick werkt vaak in complexe biologische omgevingen, waardoor de techniek veel wordt gebruikt om bijvoorbeeld labels, kleurstoffen of andere functionele groepen vast te maken aan eiwitten of andere biomoleculen, zodat je deze in levende cellen kunt volgen en bestuderen. 

Voor fotoclickreacties gebruik je typisch moleculen die snel reageren en waarvan de reactie-eigenschappen gemakkelijk te controleren en aan te passen zijn. Zo kunnen onderzoekers de reactie afstemmen op verschillende belichtingscondities en nauwkeurig bepalen wanneer en waar de koppeling plaatsvindt. 

Gedraaide moleculen 

Een inmiddels populaire fotoclickreactie die Feringa en collega’s een aantal jaren geleden ontwikkelde is die tussen de organische verbinding 9,10-fenanthreenchinon (PQ) en elektronenrijke alkenen (electron-rich alkenes, ERA). Die is snel, efficiënt en biologisch compatibel.  

Toch is het combineren van hoge efficiëntie met activatie door zichtbaar licht niet vanzelfsprekend voor dit systeem. Oorspronkelijk waren voor efficiënte activatie van PQ krachtige lichtbronnen nodig. Bovendien lag de activatie nog in het ultraviolette tot violette gebied (ongeveer rond en onder 400 nm). Stel je de omgeving te lang bloot aan dit type licht, dan kunnen er ongewenste nevenreacties plaatsvinden die de toepassing van zo’n systeem kunnen beperken.  

Om die knelpunten aan te pakken hebben Doze en collega’s PQ sterisch gehinderd. Dat wil zeggen: ze hebben de driedimensionale structuur van PQ zó aangepast dat het langer in een actieve toestand blijft en sneller kan reageren met ERA. Dat deden ze door methylsubstituenten (CH₃) in de ortho-posities van de arylringen te introduceren, waardoor de vorm van het molecuul veranderde. Daardoor wordt het minder plat en meer “gedraaid”, en kunnen de moleculen minder strak op elkaar stapelen. Door de vormverandering nam de levensduur van de triplettoestand toe van 0,33 μs naar 6,9 μs.  

Verder werd door de geometrische vervorming in PQ de intersystem crossing van de eerste aangeslagen energietoestand (S1) naar de reactieve triplettoestand (T1) efficiënter. Hierdoor verliest het systeem minder energie via ongewenste routes en bevindt een groter deel van de aangeslagen moleculen zich in de reactieve triplettoestand, wat de kans op succesvolle fotoclickreacties met ERA verhoogt. 

21 keer sneller 

Maar niet alle substituenten zorgen voor een snellere fotoclickreactie. Sterk elektronendonerende substituenten kunnen de elektronische structuur zodanig veranderen dat de intersystem crossing wordt verstoord, waardoor de reactiesnelheid juist afneemt, ontdekten de Groningers. 

Voor PQ-o2CH₃ met N-boc-2,3-dihydro-1H-pyrrolepyrrool (PY), bereikten de onderzoekers een tweede-orde reactiesnelheid van 11.300 M⁻¹ s⁻¹ – ongeveer 21 keer sneller dan het referentiesysteem PQ-H met hetzelfde alkeen, PY. 

Ook keken de onderzoekers hoe hun systeem lichtgestuurde “informatie” kon schrijven, lezen en wissen via fluorescentie. Ze lieten zien dat het systeem onder gecontroleerd licht van 420 nm een fluorescent signaal kon aanmaken, patronen kon schrijven met een masker, het signaal kon uitlezen met UV-licht en weer kon wissen door uniforme belichting (420 nm). 

Doze legt uit: ‘Eén van de grote voordelen van de PQ-ERA fotoclickreactie is dat het product fluorescerend is, waardoor je het goed kan zien en de voortgang van de reactie goed kan volgen. Dit biedt veel mogelijkheden voor het gebruik van de reactie in bijvoorbeeld slimme materialen. Maar je kan de reactie ook gebruiken voor biologische toepassingen, zoals het labelen van eiwitten in cellen.’ 

Tumoren en infecties

‘Het onderzoek lijkt misschien fundamenteel, maar doordat we het mechanisme achter de PQ-ERA-reactie steeds beter begrijpen, kunnen we ook betere toepassingen ontwerpen,’ aldus Doze. ‘Zo gebruiken we de reactie om snel radioactieve deeltjes aan medicijnen te koppelen voor PET-scans, waarmee tumoren en infecties nauwkeurig opgespoord kunnen worden.’ Hiervoor werken ze intensief samen met het Universitair Medisch Centrum Groningen. 

Doze: ‘Daarnaast werken we aan activatie van de PQs met rood licht, omdat dat minder nevenreacties geeft en dieper in het lichaam doordringt dan blauw of UV-licht. Dat is belangrijk als we de reacties op termijn voor biologische toepassingen zouden willen gebruiken, bijvoorbeeld eerst in dieren en later eventueel in mensen. Ook proberen we PQ-varianten beter oplosbaar te maken in water, wat eveneens nodig is voor zulke toepassingen.’ 

Y. Fu, J. Zhou, A.M. Doze, et al., Steric Engineering of Phenanthrenequinone for Ultrafast and Tunable Visible Light-Induced Photoclick Reaction, JACS (2026), doi:10.1021/jacs.5c21739