Thijn Brummelkamp, groepsleider en wetenschappelijk directeur bij het Nederlands Kankerinstituut (NKI), speurt al zijn hele academische carrière naar nieuwe methoden om de rol van genen met nog onbekende functie te achterhalen. Zo kwam hij in 2002 op het idee DNA te gebruiken om gericht één gen uit te schakelen. Het produceert continu een stukje RNA dat het doelgen uitschakelt. Door genen één voor één te inactiveren, achterhaalde hij zo bijvoorbeeld hoe het ebolavirus een cel binnenglipt. De Science-publicatie over die methode is nog altijd zijn meest geciteerde paper.

In 2009 gebruikte hij als eerste menselijke haploïde cellen voor knock-out experimenten omdat ze veel minder ‘ruis’ opleveren. De cellen bevatten van elk gen slechts één exemplaar in plaats van de gebruikelijke twee (één van je vader en één van je moeder). Zulke cellen lagen ‘gewoon’ ergens ongebruikt in een vriezer. Brummelkamp speurde zo al menig mystery gene op: ontbrekende schakels in cellulaire processen. Bijvoorbeeld het ‘schaartje’ dat ons belangrijke spiereiwit actine gereedmaakt voor gebruik. Onlangs ontdekte hij een alternatieve route die leidt tot de dood van tumorcellen bij chemotherapie. Brummelkamp: ‘Tot onze grote verbazing was er nog geen antwoord op de vraag hoe tumorcellen sterven wanneer het tumoronderdrukkende P53-gen niet functioneert, ook al is dat vaak het geval in kankercellen.’

Je hebt eerder gezegd dat in wetenschappelijke onderzoek het stellen van de juiste vraag het belangrijkste is. Welke vraag houd je nu bezig?

‘Op dit moment ben ik erg geïnteresseerd in alternatieve routes in cellen om te reageren op stress of andere signalen. We wisten bijvoorbeeld dat algen energie kunnen opslaan in vet zonder de twee enzymen die bij mensen de hoofdrol spelen. Zo kwam de vraag op: bestaan er misschien ook bij mensen alternatieve routes? Humane cellen waarbij we die enzymen uitschakelden, leggen inderdaad nog steeds energie vast in vet en we ontrafelden hoe. Later vroeg promovendus Nicolaas Boon zich af wat alternatieve routes zijn tot celdood, veroorzaakt door chemotherapie. Niemand had een antwoord omdat de vraag kennelijk nooit is gesteld. Zo’n “vergeten” vraag is mooi om aan te werken. De alternatieve route die wij vonden, verloopt via vertraging van het ribosoom wanneer een cel ontspoort en vraagt om meer-meer-meer eiwitproductie. Dat is een signaal voor celdood.’

Sinds eind 2024 ben je ook wetenschappelijk directeur van het NKI. Een volgende stap in je academische carrière?

‘Zo zie ik dat niet. Het is geen persoonlijk doel, wel een bijdrage aan dit mooie instituut. Ik ken het NKI goed. In 1998 begon ik hier via een stage tijdens mijn master biologie aan de VU. Buiten zes jaar onderzoek in de VS, heb ik altijd hier gewerkt. Als wetenschappelijk directeur wil ik ervoor zorgen dat onderzoekers optimaal kunnen werken en dat we nieuw talent aantrekken.’

Nieuw talent scouten is een belangrijke taak?

‘Zeker, nieuwe onderzoeksrichtingen starten vooral met de komst van junior groepsleiders. Jonge mensen met inspirerende ideeën en bewezen talent die in een tenure track kunnen laten zien dat ze goede onderzoeksleiders zijn. Maar ik beslis uiteraard niet alleen wie we aanstellen, daar gaat een heel traject aan vooraf met collega’s. Afgelopen jaar hadden we een vacature voor een junior groepsleider. Er kwamen zoveel aansprekende onderzoekers op af dat we er uiteindelijk besloten drie aan te stellen. We wilden die kans niet missen.’

‘Nieuwe onderzoeksrichtingen starten vooral met de komst van junior groepsleiders’

Kanker komt steeds vaker op jongere leeftijd voor. Is dat ook een onderwerp bij het NKI?

’Data uit het buitenland suggereert dat inderdaad en ook in Nederland zijn er aanwijzingen voor gevonden. Bij het NKI bestuderen we epidemiologie via patiëntenonderzoek, maar we kijken ook op fundamenteel niveau. Mijn collega Jacco van Rheenen bestudeert de ontsporingen in cellen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van kanker op jonge leeftijd. Er zijn overigens weinig aspecten van kanker die bij het NKI niet aan de orde komen. We zijn een breed onderzoeksinstituut met meer dan vijftig onderzoeksgroepen en zo’n 750 onderzoekers. Omdat we onderdeel zijn van het in kanker gespecialiseerde Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis kunnen we klinisch en fundamenteel onderzoek combineren.’

Immunologie domineert inmiddels al jaren het kankeronderzoek. Ook bij het NKI?

‘Ja, en er is daar nog veel te halen, nieuwe vormen van immunotherapie bijvoorbeeld. Ook zijn er nog fundamentele vragen onbeantwoord, zoals waarom helaas niet iedereen er baat bij heeft. Maar er is zeker ook ruimte voor andere thema’s bij het NKI. Ik verwacht de komende jaren vooral een stroomversnelling in de hele oncologie. We staan aan de vooravond van een grote transitie nu de eiwitcode met hulp van AI is gekraakt. De ruimtelijke eiwitstructuur van een coderend gen is nu betrouwbaar te genereren en dat geeft inzicht in functies. We kunnen ideeën veel sneller testen, ook met de computer. En we gaan inzoomen op delen van eiwitten, kleine gerichte veranderingen introduceren in plaats van hele genen uitschakelen. In de komende jaren zullen we een cel op moleculaire schaal echt gaan begrijpen, daar ben ik van overtuigd, van binnen- en van de buitenkant. Dat levert veel basale kennis op over ontsporingen in tumorcellen en dat kan weer tot nieuwe manieren van ingrijpen leiden.’

Nieuwe therapieën? Zoals?

‘Als onderzoeker kan ik niet beloven dat er succesvolle therapieën uit ons fundamentele onderzoek rollen. Maar wanneer je de mechanismen die tumorcellen aansturen goed begrijpt, kun je testen of het mogelijk is tumorcellen op creatieve manieren opnieuw te “bedraden”. Je weet wat er fout gaat. Kun je zo’n typisch verstoord pad — te veel groeifactor of te snel delen — koppelen aan een pad richting celdood? Dus signalen slim omleggen door bepaalde eiwitten uit twee paden aan elkaar te koppelen? Dat wordt mogelijk wanneer we de komende jaren cellen echt begrijpen dankzij de ontrafeling van de eiwitcode en de ondersteuning van AI en computermodellen. Nederland en het NKI kunnen daar een belangrijke rol spelen.’

Wat is daarvoor nodig?

’Budget. Het is een uitdaging om voldoende financiering te vinden. Er zijn weinig grote grants beschikbaar, en heel weinig grote grants voor “vrij” fundamenteel onderzoek. Kijk naar ons onderzoek naar alternatieve mechanismen waarmee chemotherapie tumorcellen doodt. Hadden we daarvoor een projectvoorstel moeten schrijven dan was dat waarschijnlijk afgewezen. Ik ben geen expert op het gebied van celdood en we hadden geen enkel voorwerk. Maar voor de oncologie leek mij dit onderzoek belangrijk. Er zijn honderdduizend artikelen over de P53-route verschenen, maar geen enkele naar alternatieve routes. Wat is het effect op gezonde cellen van zulke alternatieve routes? Op darmcellen, bloedcellen of hersencellen? Nuttige kennis wellicht om te weten wie wel of geen baat zal hebben bij een therapie of om in te schatten wie veel of nauwelijks last zal hebben van bijwerkingen.

Ik kan bovendien niet genoeg benadrukken dat er doorbraken voor de deur staan. Het zou goed zijn als Nederland meedoet in de frontlinie, we zijn hier goed in. Ik vind het erg zorgwekkend om te zien dat onderzoeksbudgetten de afgelopen jaren zijn verlaagd in plaats van verhoogd.’

Over vrij besteedbaar geld gesproken. Je won afgelopen jaar een Spinozapremie van €2,5 miljoen!

‘Ja, een hele eer. De Spinozapremie is in korte tijd echt uitgegroeid tot dé wetenschapsprijs van Nederland, je krijgt enorm veel felicitaties. En ik mocht naar de uitblinkerslunch van onze koning en koningin. Heel bijzonder om mee te maken, je waant je in een film. Het geld steek ik in verder onderzoek naar alternatieve routes. En naar nieuwe boeiende vragen zoals het eerdergenoemde slim herbedraden van tumorcellen.’

‘We gaan inzoomen op delen van eiwitten in plaats van hele genen uitschakelen’

In de VS staat het onderzoek erg onder druk, merken jullie dat?

‘Instabiliteit in de VS is vooral lastig voor onze jonge onderzoekers die vaak een paar jaar naar het buitenland gaan na een promotie. De VS stond altijd hoog op de verlanglijstjes. Terecht, want er vindt veel hoogstaand onderzoek plaats. Veel jonge onderzoekers zoeken nu naar alternatieven in Duitsland en het Verenigd Koninkrijk. Wij halen ook de banden aan met instituten en ziekenhuizen daar. En we merken dat ook de belangstelling voor promotie- en postdocposities aan het NKI toeneemt.’

Wat vind je het leukste aspect van je werk?

‘Het is geweldig om na te mogen denken over nieuwe mogelijkheden in het onderzoek. Zo’n kerstbreak aan het eind van het jaar leent zich daar goed voor: even op enige afstand lekker peinzen: wat kunnen we nog uitvogelen? Maar ik denk ook graag na over hoe onderzoekers hier optimaal kunnen werken en hoe je goede jonge mensen aantrekt. Het is allemaal mooi. En als ik een gaatje heb in mijn agenda, loop ik altijd even mijn lab in, even horen hoe het onderzoek loopt.’