Met Makoto Fujita’s kristallijne sponsjes kun je de structuur bepalen van uiterst zeldzame moleculen. Mits je ermee kunt omgaan.

Een analysetechniek kan niet perfect zijn vanaf het begin’, stelt Makoto Fujita. ‘Het is alsof je een foto neemt. In het begin waren onze plaatjes een beetje... zoals dit.’ Hij wijst naar de deels onscherpe coverfoto van een C2W die voor hem ligt. ‘Maar in de kristallografiewereld zijn ze gewend aan heel precieze structuren, met bindingsafstanden en alles. Daar waren ze eerst niet blij.’

In 2013 zette de hoogleraar uit Tokio dat wereldje op zijn kop met zijn eerste Nature-publicatie over crystalline sponges. Het zijn een soort metal organic frameworks (MOF’s), al gebruikt Fujita die term zelf nooit. Regelmatige kristallijne structuren dus, opgebouwd uit metaal­ionen en organische bouwstenen, met poriën die in dit geval wijd genoeg zijn om kleine moleculen letterlijk op te zuigen. In de vloeistof dopen is voldoende. Door ruimtegebrek en interactie met de spons komen die moleculen allemaal in dezelfde stand te liggen, alsof ze zélf een kristal vormen. Op dat moment kun je de structuur bepalen met röntgenkristallografie. Op je opnames zie je natuurlijk ook de spons, maar die is er makkelijk uit te filteren.

‘Toen ik het idee voor het eerst aan mijn collega’s voorlegde, namen ze het niet al te serieus’, vertelt Fujita achteraf. ‘Al lachend zeiden ze iets van ‘klinkt interessant’. Het was té simpel.’

Ik heb altijd geleden onder structuurbepalingen

Hard werken

Fujita specialiseert zich al heel lang in het ontwerp van moleculaire kooistructuren, en de sponsjes zijn daaruit een logisch voortvloeisel. Oorspronkelijk wilde zijn vakgroep er verschillende moleculen tegelijk in opsluiten om hun onderlinge chemische reacties te volgen. Technisch is dat veel moeilijker dan structuren ophelderen. Dat Fujita überhaupt op dat laatste idee kwam, schrijft hij toe aan het feit dat hij van huis uit geen röntgenkristallograaf is, maar organicus. Als zodanig ziet hij de uitdaging niet in de röntgentechniek, maar in het maken van kristallen die zich ervoor lenen. Je monster moet er groot genoeg voor zijn en zelfs dan weigeren veel moleculen domweg uit te kristalliseren.

‘Ik heb altijd geleden onder structuurbepalingen’, stelt de Japanner. ‘Buiten de chemie denkt iedereen dat het een routineklusje is. Je schuift je molecuul in een enorme machine en de structuur rolt eruit. Maar zo werkt het niet, structuurbepaling is nog steeds hard werken.’

Collega-organici waren dan ook wild enthousiast over zijn sponsjes, die overweg kunnen met ongekristalliseerde monsters van microgrammen of zelfs minder. De publicatie voorspelde zelfs dat je het ooit zou kunnen combineren met HPLC: elke fractie die uit de kolom komt, opvangen in een aparte spons voor structuuranalyse. ‘Holy cow’, zo vatte farmacochemieblogger Derek Lowe het samen.

Alleen was Fujita wellicht iets te snel geweest. Het klapstuk van zijn artikel was de opheldering van miyakosyne A. In dit natuurproduct uit een échte spons zit een lange koolwaterstofketen met maar liefst drie stereocentra die elk een cis- of transconfiguratie kunnen aannemen. Van de buitenste twee was met veel moeite de natuurlijke stand opgehelderd, maar de middelste bleef een raadsel. Fujita claimde het nu wél te weten. Maar nog geen half jaar later moest hij die passage intrekken: hij zat er faliekant naast, ontdekte een land­genoot die als eerste het molecuul in het lab wist na te maken.

Sindsdien hoor je niet zo veel meer van Fujita. Maar achter de schermen blijkt hij druk doende de techniek te vervolmaken, en inmiddels loopt hij wetenschappelijke congressen af om haar te promoten. C2W ontmoette hem dit voorjaar tijdens het NCCC-katalysecongres in Noordwijker­hout, dat hij aandeed als onderdeel van een tour van twee weken door Europa en de VS. Hij liet een indrukwekkende reeks structuren zien die met zijn sponsjes zijn opgehelderd. ‘We kunnen nu wél opnames in hoge resolutie maken’, vertelt hij. ‘Het heeft twee jaar gekost, maar we zitten dicht bij een commercieel product.’

Multidisciplinair

Tegen de commercialisering is Fujita anders gaan aankijken. Waar hij in 2013 nog probeerde anderen de fijne kneepjes aan te leren, is hij nu niet meer van plan zijn sponzen in de handel te brengen. ‘Het principe is heel simpel. Maar om ermee te werken heb je ervaring nodig met verschillende disciplines: organische synthese, röntgenkristallografie, coördinatiechemie en een beetje host-guest chemistry.’ Binnen de supramoleculaire chemie omschrijft die laatste term het gedrag van een molecuul dat fysiek in een ander molecuul opgesloten zit.

‘Dat mensen uit de kristallografie moeite hadden onze resultaten te reproduceren, kwam omdat ze van dat laatste niet zoveel begrepen’, vervolgt de hoogleraar. ‘Nieuwkomers in mijn groep moeten we trainen. Het is net als met chromatografische technieken, om daar een expert in te worden heb je ook ervaring nodig. Dus als we de sponzen nu in de handel brengen en mensen proberen ze uit zonder dat ze begrip hebben van poreuze materialen, dan krijgen we klachten.’

Vandaar dat hij het nu in eigen hand wil houden, door een start-up te beginnen die analyses doet voor zowel de universiteiten als de farmaceutische industrie. ‘Röntgen­kristallografie is van zichzelf al niet eenvoudig. En in zo’n spons bewegen de moleculen een beetje en kunnen ze zelfs vervormen. Werken met kristallijne sponzen kan zo nooit een routinemeting worden.’

Werken met kristallijne sponzen wordt nooit een routinemeting

Venture company

Fujita laat de opzet van zijn venture company gaarne over aan anderen. ‘Ik wil wetenschapper blijven en geen zakenman zijn.’ Hij vertelt dat spin-offs in Japan niet zo gebruikelijk zijn. Pas sinds een paar jaar stimuleert de overheid ze actief. ‘De cultuur is totaal anders dan in de VS. Bij ons is een venture company synoniem voor een heel klein bedrijfje. Wij willen er een naar Amerikaans model: het mag klein starten, maar het moet wel kunnen groeien.’ Heeft hij al overwogen dan maar in de VS te beginnen? ‘Dat is de laatste optie als het in Japan helemaal niet lukt.’

Als wetenschapper heeft hij intussen nog genoeg te doen. Hij is nu 59 en in Japan moet iedereen op zijn 65ste met pensioen, maar hij denkt nog minstens 10 jaar nodig te hebben om de sponzen te vervolmaken. ‘Alleen onze groep kan dat. Als ik als wetenschapper alle dagen tijd over zou hebben, als de chemie voorbij was, dan zou ik het prima vinden om op mijn 60ste te stoppen. Maar zoals het nu is kan ik nog niet weg.’