Volgens Carolyn Bertozzi staan we aan het begin van enorme expansie van het glycanen-onderzoek, en dan vooral in relatie tot immuuntherapie tegen kanker.

In het biomedische en moleculair-biologische onderzoek groeit de belangstelling voor glycanen – de complexe suikers die de buitenkant van onze cellen bedekken. Meer en meer wordt duidelijk dat deze extreem diverse suikerlaag een cruciale rol vervult in de communicatie tussen cellen, waarbij momenteel vooral veel aandacht uitgaat naar de rol van glycanen in het opwekken of juist onderdrukken van de immuunrespons bij kanker.

In het biomedische en moleculair-biologische onderzoek groeit de belangstelling voor glycanen – de complexe suikers die de buitenkant van onze cellen bedekken. Meer en meer wordt duidelijk dat deze extreem diverse suikerlaag een cruciale rol vervult in de communicatie tussen cellen, waarbij momenteel vooral veel aandacht uitgaat naar de rol van glycanen in het opwekken of juist onderdrukken van de immuunrespons bij kanker.

Carolyn Bertozzi zal een speciaal optreden verzorgen tijdens de Avond van de Chemie. Members only!

Dat glycanen nu zo’n hot topic zijn, verbaast chemicus Carolyn Bertozzi, hoogleraar aan Stanford University, niet. Zij werkt al sinds de jaren negentig aan glycanen en haar zoektocht naar chemische methodes om grip te krijgen op deze verbindingen, leverde de doorbraak waarmee ze haar naam vestigde: Bertozzi is de grondlegger van de bioorthogonale chemie. En dat is volgens velen een Nobelprijs waard. Maar haar drijfveer was – en is nog steeds – om meer te begrijpen over de rol die glycanen spelen in de humane celbiologie. Vooraf aan het jaarcongres van het Nederlands Instituut voor Chemische Immunologie spraken we Bertozzi over haar meest recente onderzoek naar de rol van glycanen in de immuunrespons tegen tumoren.

‘Om het veld verder te versnellen hebben we een soort glyco-service-industrie nodig’

In een recent artikel in Nature Reviews Drug Discovery omschrijf je glycanen als de donkere materie van de biologie. Zijn ze echt zo onbegrepen?

‘Nou, het wordt wel lichter hoor, rond glycanen. Het glycanen onderzoek ondergaat momenteel een enorme versnelling. Als je kijkt naar de snelheid waarmee we nu van een virale genoomsequentie naar een vaccin zijn gegaan, dat is geen toeval. We konden dat zo snel doen dankzij een eeuw van technologieontwikkeling die hieraan voorafging, grotendeels dankzij de natuurkunde en de chemie. Ik denk dat het glycanenonderzoek nu ook de vruchten begint te plukken van die enorme vooruitgang in de technologie.’

Waar komt die technologische boost vandaan?

‘Allereerst de enorme vooruitgang in de massaspectrometrie. We kunnen nu de structuur van glycanen bepalen en zien aan welke eiwitten ze zijn gebonden. Natuurlijk kan de technologie nog verder verbeteren, maar als je bedenkt wat er tien jaar geleden mogelijk was en wat we nu kunnen, dat is echt een wereld van verschil.

’Ik denk dat het glycanenonderzoek nu ook de vruchten begint te plukken van die enorme vooruitgang in de technologie.’

Een andere belangrijke ontwikkeling zit in de synthese van glycanen. Dat was altijd extreem ingewikkeld en tijdrovend, maar dankzij het werk van chemici zoals Peter Seeberger is geautomatiseerde glycaansynthese in opkomst. Ook worden er stappen gezet richting enzymatische synthese van glycanen. Het onderzoek van Xi Chen laat dit zien. Dat we nu steeds beter glycanen kunnen maken, is een enorme stimulans voor het onderzoek naar hun biologische functies.’

Zijn het daarmee al routinetechnieken geworden?

‘De technologie is nog niet ‘gedemocratiseerd’. Wat we nodig hebben is een soort glyco-service-industrie, zoals we die inmiddels voor genomics- en proteomicsonderzoek hebben. Als ik bijvoorbeeld oligonucleotiden nodig heb, dan maak ik die niet meer zelf, maar ik bestel ze gewoon. Dat hebben we ook nodig voor het glyco-onderzoek, maar daarvoor heb je voldoende afnemers nodig om die services van de grond te krijgen. Nu steeds meer biomedici en biologen – al dat niet bewust – het glycoveld binnenvallen, is de markt voor dergelijke diensten zich aan het ontwikkelen.’

Hoezo binnenvallen?

‘Stel, je bent een immunoloog en je wilt onderzoeken hoe een T-cel migreert naar de tumormicro-omgeving en wat die cel daar doet. Dan kun je beginnen met een CRISPR-screen om de relevante genen te vinden. De kans is groot dat daar glycogenen tussen zitten, dus genen die betrokken zijn bij de biosynthese van glycanen. Sterker nog, je hele top tien kan best alleen maar uit glycogenen bestaan. Dan zoek je naar iemand die kan helpen. Ik, maar ook mijn collega’s in het glycoveld, word steeds vaker benaderd door onderzoekers om mee te kijken en de resultaten te duiden.’

Was dat voorheen dan niet zo?

‘Voor de meeste onderzoekers stond alles wat te maken had met ‘glyco’ bekend als te ingewikkeld, dus was er neiging om dat maar meteen aan de kant te schuiven. Maar nu zijn er meer mogelijkheden om glycanen te bestuderen en bovendien wordt het belang van glycobiologie bij ziektes steeds meer onderkend. Ik hoop dat we over twintig jaar het niet meer hebben over glyco-onderzoek als een apart veld, maar dat het gewoon onderdeel is van het biologisch onderzoek.’

Welke vragen kunnen we nu gaan onderzoeken dankzij de nieuwe technische mogelijkheden?

20200107_Bertozzi_edit_0027

Beeld: Laura Morton

‘De vooruitgang in massaspectrometrie die ik eerder noemde, maakt het mogelijk om te zien hoe glycanen veranderen bij bepaalde ziektes. Het glycoom, dus alle glycanen op een cel, bevat ontzettend veel informatie. Het is gevoelig voor veranderingen in de fysiologie van de cel en kan iets onthullen over de aanwezigheid van tumoren, stress, ontsteking of celschade. Daardoor is glycoprofiling, het vergelijken van glycosyleringspatronen van bijvoorbeeld kankerpatiënten en gezonde proefpersonen, in opkomst. Dat wordt nu al onderzocht in klinische studies.’

‘Het glycoom, dus alle glycanen op een cel, bevat ontzettend veel informatie’

Voor veel biomedische onderzoekers is dit nieuw, maar jij werkt al heel lang aan dit onderwerp. Wordt het inmiddels niet meer van hetzelfde?

‘Ik zie je punt. Kijk, ieder nieuw wetenschappelijk veld ontwikkelt zich volgens een logaritmische curve. Eerst is er de ‘lag phase’, een lange aanloopperiode waarin weinig lijkt te gebeuren omdat de technologische mogelijkheden beperkt zijn. Maar zodra die er zijn, volgt de ‘log phase’: de curve schiet omhoog. Uiteindelijk vlakt dat weer af en volgt een plateau. Ik heb sterk het gevoel dat we nu aan de voet van die steile toename staan en dat we een een exponentiële groei van het glycobiologische onderzoek gaan zien.’

Op welk terrein kunnen we de meeste activiteit verwachten?

‘Voor de komende vijf jaar zal het vooral gaan over kankerimmunologie en de rol van glycanen daarin. Een van de belangrijkste recente inzichten is dat de glycosyleringspatronen op tumorcellen de immuunrespons kunnen onderdrukken, waardoor tumoren zichzelf in stand houden en kunnen groeien. Dit biedt nieuw aanknopingspunten voor immuuntherapie door actief die glycosylering aan te pakken. Dit gaat de nieuwe grote trend in de biofarma worden.’

Tot slot, we kunnen er niet omheen: de pandemie. Als de wereld straks weer open gaat, wat ga je dan doen?

‘Ik wil gewoon naar mijn lab en daar ongedwongen rondhangen en kletsen met iedereen die ik tegenkom. Dat heb ik echt zo gemist.’

Allround en uitgesproken

Naast haar academische werk is Carolyn Bertozzi actief als ondernemer en adviseur. Meerdere technologieën die in haar lab zijn ontwikkeld zijn commercieel verkrijgbaar en daarnaast is ze medeoprichter van inmiddels zeven spin-off bedrijven. Bertozzi is daarnaast een uitgesproken stem op sociale media als het gaat om diversiteit en inclusiviteit in de wetenschap en de positie van de LHBTI-gemeenschap. Een aanrader is haar Athena SWAN Gold lezing uit 2018, waarin ze openhartig vertelt over de persoonlijke kant van haar loopbaan.