Het is alweer even geleden dat ik met longboard in de hand het Sylvius-gebouw van de Universiteit Leiden betrad. In 2017 begon ik hier mijn specialisatie Science Communication & Society, maar nu klim ik een aantal verdiepingen hoger naar het kantoor van Gilles van Wezel. Onze ontmoeting is licht ironisch, zegt de hoogleraar moleculaire biotechnologie met een lach als ik mijn longboard parkeer naast zijn kruk. Zelf is hij vandaag na tweeënhalve maand ook eindelijk weer op kantoor nadat hij op vakantie in Cornwall beide enkels brak. Zijn lange afwezigheid deed hem denken aan de coronaperiode, toen hij als wetenschappelijk directeur als een van de weinigen wel in het gebouw aanwezig was. De toenmalige rector Carel Stolker nam toen een bemoedigende video op voor de studenten. ‘Dit gaat allemaal weer voorbij, er komt een ommekeer.’ Iets vergelijkbaars hoopt en ziet Van Wezel voor zijn vakgebied, het vinden van nieuwe antibiotica.

Van huis uit ben je chemicus en je groep doet veel met het zoeken naar nieuwe chemie, maar de manier om daar te komen is heel anders dan bij een organisch chemicus.

‘Ik ben inderdaad begonnen met een studie chemie aan de VU, maar daarna wilde ik me meer in fermentaties te verdiepen. Ik ben na een postgraduate bij een project terechtgekomen van Gist-Brocades en dat was over het antibioticum kirromycine dat werd gebruikt als growth promotor. Dat gooiden ze vroeger bij veevoer om de groei te stimuleren, maar nu snappen we dat dat antibioticaresistentie in de hand werkt. In ieder geval, kirromycine werd nauwelijks geproduceerd door die productiestam, een streptomyceet, dus daar wilden we verandering in brengen. Ik ontdekte dat ik die bacteriën buitengewoon spannend vond. Mijn toenmalige hoogleraar Leen Bosch bood me na het project een fundamenteel promotietraject aan over de regulatie van ribosomaal RNA en eiwitsynthese. Ik heb toen heel lang gewerkt aan streptomyceten vanuit dat fundamentele oogpunt.

Het zijn mooie bacteriën, driedimensionaal en met een redelijk unieke, multicellulaire levenscyclus. Met antibiotica deed ik toen nog niets, tot we een regulator in de cel ontdekten die het suikermetabolisme controleert en grote veranderingen zagen in de pigmentatie. Dat wees erop dat die regulator ook sterk bij de antibioticumproductie betrokken was. De regulator reageert op N-acetylglucosamine door de repressor te deactiveren, waardoor allerlei nieuwe antibioticasyntheseroutes geactiveerd werden. Genoomsequencing kwam toen ook op en daardoor zagen we heel veel informatie voor natuurstoffen die we nooit eerder hadden gezien, de slapende antibiotica die pas wakker worden bij bepaalde ecologische signalen. Alle highthroughputscreening die daarvoor is gedaan hebben die signalen gemist en zagen dus ook de antibiotica niet die in de genomen verborgen waren.

Vlak na onze ontdekking van die regulator kwam de Genbiotics call in Nederland voor genomics projecten gericht op het activeren van slapende antibiotica. Ik heb even veel lol in het werken aan de regulatie van antibiotica, aminosuikers, of celdeling, maar je snapt dat niets opportunistisch de wetenschapper vreemd is. Het antibioticaveld was ook financieel veel aantrekkelijker en dus grepen we de kans. En dat is een beetje uit de hand gelopen.’

Je wilt dus nieuwe antibiotica ontdekken. Maar waar begin je dan met zoeken?

‘We zitten nu weer in een nieuwe periode, namelijk met AI-tools. En daarbij is het sleutelwoord voor mij nu prioriteren: welke chemische ruimte moeten we gaan onderzoeken? De synthese van natuurstoffen wordt gecodeerd door genclusters met allerlei enzymfabrieken. We kunnen aan zo’n gencluster wel zien wat voor soort product het wordt, maar de functie van moleculen is veel moeilijker te voorspellen. Wat wij tot nu vooral deden is moleculen zoeken die werken als elicitors: je voegt ze toe aan een screening en dan zetten ze stammen aan tot het produceren van allerlei nieuwe stoffen. Maar ook deze nieuwe manier van screenen blijft een black box. Daar wil ik vanaf: we kennen nu nog maar ongeveer drie procent van de chemie die hoort bij vijf à tien miljoen genclusters die zijn gesequencet. Als je dat behapbaar wil maken, dan moet je terug van miljoenen naar duizend en daar kan AI bij helpen.’

Hoe speelt jouw onderzoek daarop in?

‘Enerzijds hebben we mijn ERC advanced project, waarin we kijken naar regulatie. Het nieuwe concept daarin is: in plaats van zoeken naar moleculen, kijken we naar hoe die moleculen en genclusters worden gereguleerd. Stel, ik heb een gencluster dat reageert op een infectie. Als je weet wat zorgt voor die prikkel, dan kun je andere genclusters die op dezelfde wijze zijn gereguleerd gaan bekijken.

Een ander project begon zoals wij nu aan tafel zitten. Ik was aan het sparren met Marnix Medema [Wageningen University & Research, ed.] en zei: “Ik ben ervan overtuigd dat als we over twintig jaar terugkijken, dat we onszelf dan uitlachen om de dingen die we in plain sight gemist hebben.” Marnix had gezien dat er zo’n duizend genclusters zijn waar we helemaal niks van weten. Dus ik stelde voor om een AI-tool te bouwen met als randvoorwaarden dat het een ribosomaal peptide zou zoeken dat gesecreteerd en gemodificeerd kon worden én dat de software het gencluster niet zou herkennen, dus echt onbekend zou zijn. Dat lukte, en zo kwamen er 42 voorspelde families van genclusters uit die niemand kende. En toen maakten we de legendarische fout om er maar eentje uit te pikken in plaats van breder te kijken. Zo werden we de eersten die met AI een nieuw antibioticum ontdekten – een lantibioticum – maar de expressie was dramatisch, we hadden grote moeite om zelfs maar een milligram te verzamelen voor een NMR. We hebben daar veel van geleerd, maar we hadden natuurlijk eerst moeten kijken welke familie het best tot expressie kwam.’

Nieuwe antibiotica zijn nodig vanwege resistentie. Waar komt die vandaan?

‘Antibiotica worden gemaakt door bacteriën, maar die zijn er zelf ook gevoelig voor. Dus wil je antibiotica maken als bacterie, dan heb je zelfresistentie nodig. In principe heeft elk antibioticagencluster daarom ook een tegenhanger in de vorm van een resistentiegen. Voor tetracycline bestaat er een tetracyclineresistentiegen. Idem dito met bèta-lactamases die resistentie geven tegen penicilline. Het probleem is dat die resistentiegenen al net zo lang bestaan als de antibiotica zelf. Resistentie verspreidt zich vooral op twee manieren: enerzijds door het delen van genetisch materiaal onder een bacteriepopulatie, anderzijds door toevallige mutaties.

Zit er ook een nadeel aan resistent zijn voor een bacterie en zo ja, kun je dat uitbuiten?

‘Resistent zijn heeft een prijs, maar de pijp uit gaan heeft natuurlijk ook een prijs. Een van mijn promovendi, Mariana [Avalos Garcia, nu postdoc, red.] werkte aan volatiles, vluchtige stoffen uit streptomyceten. In een petrischaaltje met een wandje in het midden deden we aan de ene kant E. coli en aan de andere kant de streptomyceten. Die laatste kunnen de eerste remmen over dat wandje heen door vluchtige stoffen die ze uitscheiden, ammonia in dit geval, maar sommige coli’s werden resistent en die zijn we toen gaan sequencen. Het bleek dat ze hun poriën tot wel twintig keer dichter konden doen.

Terugkomend op je vraag: als we kijken naar MRSA, dan wordt die resistent door zijn pompen juist aan te zetten en alle antibiotica eruit te pompen. Maar zo kun je er ook ammonia in krijgen en dan ga je juist dood . Je zou dus in theorie met een combinatie van moleculen met dezelfde farmacokinetische eigenschappen een therapie kunnen ontwikkelen die het “vervelend” maakt om resistent te zijn.’

Moet het antibioticaonderzoek veranderen?

‘De uitdaging die we hebben is het vinden van nieuwe antibiotica en het voorblijven van resistentie. Nu zitten we in een AI-tijd en hopelijk helpt dat. Ik hoop ook een verschuiving in het onderzoek te zien. Daarvoor heb ik een groot netwerk opgezet, Community for Discovery of Future Medicines, C4D, waar we met 25 labs rond de wereld zo hecht mogelijk proberen samen te werken om met WHO/GARDP en Kelly Chibale’s H3D in Afrika nieuwe medicijnen te vinden.

Als wetenschappers doen we alles subjectief en dat is niet altijd handig. We hebben nu een project gehonoreerd gekregen van NWO met GARDP en C4D-partners voor federated learning, een machinelearning-tool die ziekenhuizen gebruiken om patiëntinformatie te delen. De tool ziet de info wel, maar jij en ik zien elkaars gegevens niet. Zo kun je die tool op een vertrouwelijke manier laten trainen op elkaars data, waardoor die verbanden ziet die anders verborgen blijven. In theorie betekent dat dat bedrijven en instellingen ook veilig data kunnen delen. Dat is denk ik next level mining, dat je alles dan met elkaar kunt verbinden, zodat de AI-tool kan helpen om terug te gaan van die één miljoen genclusters naar duizend en van driehonderdduizend stammen naar duizend. AI gaat ons echt helpen om te bepalen welk deel van de chemische ruimte we moeten – daar is ie weer – prioriteren.’

Wat voor mensen heb je daarvoor nodig?

‘Ik vergelijk mijn onderzoeksteam wel eens met een voetbalelftal waar je van iedereen twee hebt, hoewel het bij ons natuurlijk wel een beetje fluctueert. Je hebt de natuurstofchemici, maar ook mensen die genomics doen of AI, CRISPR-Cas, massaspectrometrie, fermentaties. En natuurlijk organisch chemici. We doen ook eigenlijk alles: we halen een bacterie uit de grond, we sequencen, we groeien ze op, we doen AI, discovery; we hebben de ambitie om dat hele proces te zien.’

Hoe kijk je naar de steeds grotere overlap van biotechnologische microbiologie en organische chemie? Het lijkt alsof ze meer en meer naar elkaar zijn toegegroeid.

‘De odd one out in mijn onderzoek is wel de opheldering van het antibioticum lugdunomycine. Ik heb samen met Adri [Minnaard, organisch chemicus aan de Rijksuniversiteit Groningen, ed.] heel veel tijd gestopt in het oplossen van de biosynthese van dat molecuul. Dat was echt een mooie mix van microbiologie en organische chemie. Maar ook voor dit soort projecten geldt: prioriteren. Ik heb dit aan Adri gevraagd omdat lugdunomycine een heel bijzondere structuur had, maar het kostte jaren voor het was opgelost. Als je daarmee een nieuw antibioticum hebt is dat prima, maar is dat niet het geval, is het dan verstandig om een totaalsyntheticus erop los te laten? Je kunt bijvoorbeeld ook AI ingewikkelde moleculen laten verzinnen, maar als na jaren synthetiseren blijkt dat het toch niet werkt is dat zonde.’

Is er in het lugdunomycine-project nog een les naar voren gekomen die je kunt toepassen op je andere onderzoek?

‘We hebben heel veel geleerd over de synthese van angucyclines, de grootste familie van type II polyketides waarvan vele antibiotica en/of antitumor activiteit hebben, en hoe al die enzymen werken. Maar de grootste ontdekking was dat de bacterie twee verschillende syntheseclusters nodig heeft om dit molecuul te maken. Enerzijds een angucycline dat veel voorkomt, anderzijds is een heel ander type molecuul nodig, iso-maleimycine. Heb je die twee niet bij elkaar, dan krijg je geen lugdunomycine.

Dus stel dat je álle genclusters zou kunnen synthetiseren en die individueel zou analyseren, dan mis je alle moleculen die twéé genclusters nodig hebben. Dat is denk ik de laatste generatie highthroughput die we moeten kraken, het synthetiseren van grote stukken DNA die allemaal kunnen refactoren, genen combineren enzovoorts. Als dat eenmaal kan, dan heb je met die genclusters die coderen voor een specifiek molecuuldeel een biotechnologische tool in handen die de organisch chemicus en de natuurstofchemicus dicht bij elkaar gaat brengen.’

Financiering van dit soort onderzoek en ontwikkeling keldert al jaren. Maar Nathaniel Martin (Universiteit Leiden) zei eind vorig jaar: ‘Er worden nu proeven gedaan met zogenaamde “abonnementsmodellen”, waarbij bedrijven gegarandeerd betaald krijgen als ze innovatieve nieuwe antibiotica produceren, ongeacht het aantal recepten dat ze krijgen.’ Is dit al aan de gang? En is dat een goede langetermijnstrategie?

‘Het grote probleem is het aan boord krijgen van farmabedrijven. Voor immuuntherapie is het “normaal” dat je zo vijftigduizend euro neerlegt, maar bij antibiotica is echt niks te verdienen. Dus je moet wel een aantrekkelijk verdienmodel verzinnen, bijvoorbeeld in de vorm van een voorafbetaling dat een deel van het onderzoek financiert. Want áls je een goed nieuw antibioticum hebt ontwikkeld, gaat het meestal direct op de plank om als ”laatste redmiddel” te worden gebruikt. Dan verdien je dus nul euro, dat kan niet. Als je niet van academici of de WHO afhankelijk wil zijn, dan moet je de kosten grotendeels betalen.’

Hoe kun je die markt nou stimuleren?

‘Er moeten miljarden tegenaan. Het voordeel wel van antibiotica is dat als ze eenmaal de fase II klinische trials doorgaan, dat ze dan vrijwel zeker geen problemen geven in fase III en dan zijn de farmabedrijven wel wat geïnteresseerder. De grootste ontwikkelingskosten zijn dan al achter de rug. Het vermarkten van de moleculen is dus geen probleem, het is het ontdekken en de investering die nodig is. En ik denk dat daar een rol voor de overheid ligt… Maar als we vijf procent van het Nederlandse inkomen aan defensie gaan besteden, dan weet ik het nog niet zo snel.

Als het probleem in het westen niet groot genoeg is, dan gaat het namelijk wel even duren voor er geld vrij komt. Toch lijken we nu een omslag te zien: een consortium met onder andere de Bill & Melinda Gates Foundation en Novo Nordisk stoppen nu honderden miljoenen in antibioticaonderzoek, dus dat is een goed begin.’

Wat kunnen we verder doen om er wat meer innovatie- en financieringskracht in te stoppen?

‘We moeten onze krachten bundelen. Niet op de NWO-manier die we al kennen, maar met echt open data, dus ook met wat niet lukt. Die negatieve data, ook van bedrijven, zijn heel belangrijk. Het zou goed zijn dat als we in mijn lab iets proberen en mijn aio is gefrustreerd omdat het niet werkt, dat iedereen dat zou weten. Want dan kan iemand anders voorkomen dat zijn of haar aio óók ontzettend gefrustreerd raakt door hetzelfde te proberen.’

Hoe ziet de toekomst van antibioticaonderzoek eruit?

‘Als je echt nieuwe dingen wil vinden zul je totáál nieuwe dingen moeten doen. Zo heb ik een samenwerking met Microbieel Ecoloog Jos Raaijmakers [NIOO-KNAW in Wageningen, red.], waarin we kijken naar hoe we planten kunnen beschermen met microben. Iets vergelijkbaars zou je ook in de mens kunnen doen. Dat is een van mijn grootste ambities die ook in de outlook van mijn ERC-voorstel stond: microben ontwikkelen die reageren op een infectie, of een bepaald molecuul. Als je dan een infectie krijgt, wordt er al mee gedeald in je microbioom. Dat vatten we nu in een project met onder meer TNO: Antibiotics on Demand.’

Zijn daar al vorderingen in?

‘Je kunt natuurlijk niet zomaar microben in je darm stoppen, dus wat we nu doen is kijken of we bepaalde actinomyceten zoals bifidobacteriën – die ook in probiotica zitten – kunnen voorzien van genclusters uit streptomyceten waarvan we weten dat die reageren op bepaalde signalen en dan willen we kijken of die bifidobacteriën de moleculen gaan produceren. Dat zou vooral bij antikankertherapieën of antibioticakuren – die het hele microbioom wegvagen – echt een uitkomst kunnen bieden om het darmmicrobioom op een gezonde manier opnieuw op te bouwen. En dat geldt ook bij ouderen met een verlaagde weerstand of anderen die immuunproblemen hebben.’

Na ons gesprek lopen we samen richting de trap. ‘Zoals de rector vijf jaar geleden hoop uitsprak over de coronacrisis, zo doe ik dat als optimist nu ook’, besluit Van Wezel. ‘Ik heb goede hoop dat er een ommekeer komt in het antibioticaveld.’