Herman van Vlijmen heeft de computational chemistry in de tijd zien groeien. Door terug en vooruit te kijken, schetst hij hoe zijn veld er nu voor staat. ‘Je zou jezelf de vraag moeten stellen: waar stond de biologie 15 jaar geleden?’
Al sinds zijn afstuderen houdt het vakgebied Herman van Vlijmen (51) in zijn greep. Inmiddels is hij hoofd van de groep computational chemistry bij Janssen, in Beerse, België, dat onder de vlag vaart van het Amerikaanse Johnson & Johnson. C2W treft Van Vlijmen op een donderdagmiddag als hij een dagje vertoeft aan de Universiteit Leiden. De plek waar hij studeerde en waar hij tot zijn genoegen sinds 2008 buitengewoon hoogleraar is. ‘Het liefst zou ik hier elke week zijn, maar in de praktijk is een dag per maand realistischer.’
De houding tegenover computational chemists heeft Van Vlijmen door de jaren heen zien veranderen. ‘Ik kijk met een bevooroordeelde blik, maar ik zie dat ook anderen, van buiten het veld, de toegevoegde waarde ervan zijn gaan inzien. Het chemische team bij Janssen ziet ons als essentieel onderdeel van het geneesmiddelenontwikkelingsproces. Al weet ik dat synthetisch chemici ons nog niet overal voor vol aanzien, je hoort steeds vaker dat zo’n computational chemist inderdaad iets nuttigs inbrengt.’
Eerst maar eens over je naar eigen zeggen ‘100 %-baan bij Janssen’. Hoe vind je nieuwe leads voor nieuwe geneesmiddelen?
‘Ik begeleid daar een groep van tien wetenschappers. Een van mijn taken is de kwaliteit van ons werk hoog te houden. Dat is niet gemakkelijk, omdat het voor één persoon niet mogelijk is om in detail op de hoogte te zijn van de twintig à vijfentwintig specialistische projecten die in onze groep draaien. Ik brainstorm samen met de groepsleden over welke weg we willen bewandelen en ondertussen pak ik zo veel mogelijk science mee.
Mijn groep is bij dat deel van de medicijnontwikkeling betrokken waarin de chemie en het tweaken daarvan een rol speelt; die fase kan variëren van zo’n 1 tot 3 jaar. Dat betekent niet dat wij als computational chemists op een eilandje zitten. We werken nauw samen met synthetische chemici en biologen om nieuwe moleculen te ontwikkelen die de basis gaan vormen voor nieuwe geneesmiddelen.
‘Aanvankelijk werkten we in silo’s’
Als je eenmaal zo’n veelbelovend lead molecule hebt gevonden, dan weet je nooit zeker of en zo ja, hoe het zal werken. Het is een onvoorspelbaar proces. Vaak werken we dan ook met een zogenoemde front runner, een molecuul dat als eerste de preklinische tests ingaat. Ondertussen kunnen uit verder onderzoek nieuwe leads opduiken die we dan inzetten als back-upmolecuul. Het is een manier om het risico te spreiden. Daarnaast speelt in een bedrijf als Janssen tijdsdruk een grote rol. Een dag uitstel betekent een dag later op de markt en betekent ook een dag minder genezing voor de patiënt. Je moet koste wat kost ergens mee komen.’
Je gaat elke dag met plezier naar je werk en tegelijkertijd straal je als je praat over je ‘bijbaan’ in Leiden.
‘Ik ben heel erg geïnteresseerd in nieuw onderzoek op dit gebied. Bij Janssen heb ik feitelijk een wetenschappelijke managementrol. Door mijn baan bij mijn universiteit kan ik een directe blik werpen op het academische onderzoek. Ik ben er van dichtbij bij betrokken. De mogelijkheid ontstond trouwens in gesprek met Ad IJzerman, die ooit mijn afstudeerbegeleider was en met wie ik altijd ben blijven samenwerken. De universiteit is de plek voor fundamenteel onderzoek, dat bij uitstek kan leiden tot verrassende toepassingen, onverwachte inkijkjes. In het bedrijfsleven, of in ieder geval in het farmabedrijfsleven van nu, is hiervoor weinig ruimte.’
Je vertelde me dat je al had zitten nadenken over wat momenteel de speerpunten in jouw veld zijn.
‘Allereerst is er een belangrijke verschuiving gaande in de hoeveelheid en diversiteit aan data die beschikbaar zijn om computationele modellen te voeden. Aanvankelijk waren we ‘in silo’s’ aan het werk. De activiteit van een verbinding baseerden we enkel op de chemische structuur of de mate van binding aan het eiwit. Inmiddels is het technisch mogelijk, en niet meer zo duur, om diverse typen data te verzamelen. Dus kijken we nu ook naar bijvoorbeeld het effect van een stof op de genexpressie of op high content imaging van cellen. Eigenlijk is de vraag: wat is er nodig om een verbinding de beste te laten zijn? Eerder zochten we naar andere verbindingen via gelijksoortige structuren, nu kijken we ook of ze hetzelfde fenotypische effect hebben.’
Wat heeft de beschikbaarheid van data voor effect op de methodes waarmee je ze kunt doorrekenen?
‘Als tweede speerpunt zie je dat door die verhoogde data-input, de big data, een methode als deep learning nu zeer krachtig wordt, terwijl die algoritmes, gebaseerd op artificiële neurale netwerken, al bestaan sinds de jaren vijftig. Deep learning-modellen kunnen bijvoorbeeld biologische beeldherkenning doen en zo een effect op een cel voorspellen. De grote hoeveelheid data maakt het ook mogelijk om goed te cross-valideren, en zodoende kunnen we de voorspellende waarde van onze modellen verbeteren.’
Als derde punt noem je de ontwikkelingen op het gebied van moleculaire dynamica.
‘Het gedrag van een molecuul aan een receptor is dynamisch en kun je dus niet op de statische structuur baseren. De opkomst van krachtigere grafische processoren en betere algoritmes maken langere simulaties op atomaire schaal mogelijk. Waar 10 nanoseconden ooit lang was, kunnen we nu op een tijdschaal van milliseconden meekijken. Dan kun je echt iets gaan zien in de dynamiek van receptoren.
Moleculaire dynamica (MD) heeft zijn plaats inmiddels gevonden in de farma. We gebruiken die bijvoorbeeld om te kijken hoe actief een verbinding is. Daarin spelen diverse zaken los van het molecuul zelf een rol, denk maar aan de omringende watermoleculen. Er is een enorm verschil met de tijd dat ik promoveerde, toen was ik maanden bezig met een simulatierun, nu kan ik er tien op een dag doen. De techniek is nu dus ook echt praktisch toepasbaar en dat levert chemici voer op om sneller betere moleculen te ontwerpen. Ik verwacht dat MD over 5 jaar standaard opgenomen is in het proces van geneesmiddelenontwikkeling.’
Terugpakkend op die betrouwbaarheid: hoe goed kun je voorspellen wat het effect van een lead is?
‘Waar we vandaan komen is dat we over het effect van een molecuul enkel konden voorspellen ‘het werkt niet of er is een kans dat het wel werkt’. En dan moet je als computational chemist een synthetisch chemicus ervan zien te overtuigen dat je er toch behoorlijk zeker van bent dat je die stof nodig hebt.
‘Die moeilijk te synthetiseren moleculen worden nu dus wél gemaakt’
Ok, we zijn weliswaar nog niet 180° gedraaid, maar we komen wel steeds dichterbij een betrouwbare voorspelling. Als een chemicus nu zegt ‘maar dat zijn wel de drie moeilijkste moleculen om te synthetiseren’ dan durf je daar nu wél voor te kiezen. Vroeger kon je minder stellig zijn, omdat je anders snel je kruit verschoten zou kunnen hebben bij die mensen die de potentiële leads daadwerkelijk moeten maken. De moleculen die moeilijker te synthetiseren zijn, worden dus nu wél gemaakt en daardoor verhogen we de kans op betere medicijnen.’
Wat is het belang van kennis en middelen delen tussen de farma onderling en ook de publieke sector, waaronder universiteiten?
‘Dan kom ik weer terug bij die silo’s. Voorheen kon je datasets niet, of moeilijk, met meer complexe vragen bestoken. Neem een vraag als ‘vind een goede inhibitor die eiwit x blokkeert in die en die pathway’. Voorheen waren daar drie à vier verschillende zoekacties voor nodig, dat was geen doen. Door een project als Open Phacts, een publiek-private samenwerking die datasets samenbrengt, kunnen die datasets nu met elkaar praten en kun je er veel meer en betere informatie uithalen.
Een ander belangrijk voorbeeld in dit kader is de European Lead Factory, waarin een immense collectie verbindingen (momenteel zo’n half miljoen, red.) ligt opgeslagen afkomstig van farmabedrijven en universiteiten. Het idee erachter is om meer intellectueel eigendom te genereren uit de beschikbare middelen dan elk voor zich zou kunnen. Voor academische groepen is die setting ideaal, want het is tegelijkertijd ook een screeningsfaciliteit waar zij hun targets gratis kunnen laten testen tegen de beschikbare verbindingen.
‘Binnen de farmawereld praten we inmiddels onderling wel met elkaar’
Een mooie bijkomstigheid van dit soort samenwerkingsverbanden is dat we binnen de farmawereld onderling nu wel met elkaar praten. We zijn de grote waarde van informatie-uitwisseling gaan inzien en door met elkaar te praten, weet iedereen nu waar de grens ligt tussen wat we wel en niet kunnen zeggen.’
Lange tijd werd het zo veel mogelijk screenen van zo veel mogelijk leads, de high throughput screening-aanpak, als dé oplossing voor het gebrek aan bruikbare nieuwe medicijnen gezien. Hoe zie jij de rol van HT-screening?
‘De meningen over HT-screening lopen uiteen. Ik denk dat de waarde ervan overschat is, zeker op onderzoek aan geïsoleerde targets. Aan in die fase gevonden leads moet daarna nog zo veel gebeuren voordat je een geneesmiddel hebt. In die zin heeft HT-screening het probleem niet opgelost, maar is het een van de manieren om een startpunt voor een geneesmiddel te vinden. Het is weliswaar overhyped geweest, maar bedrijven maken nog steeds goed gebruik van de methode.’
In dit gesprek sprak je meerdere malen over een snellere en betere medicijnontwikkeling. Gaat die er daadwerkelijk komen?
‘We krijgen steeds meer begrip van de biologie die ten grondslag ligt aan ziektes, en de ontwikkelingen gaan ook steeds sneller. Vaak hoor je mensen zeggen dat er niet snel genoeg nieuwe geneesmiddelen komen. Je zou jezelf de vraag moeten stellen: waar stond de biologie 15 jaar geleden? Die tijd kost het, minimaal, om de nieuwe kennis op het gebied van oncologie, auto-immuunziektes et cetera te vertalen naar een nieuw medicijn. Zo werd een aantal jaren terug duidelijk dat bij een bepaald genotype chemotherapie tegen borstkanker niet aansloeg. Nu is er ook voor mensen met dat genotype een geneesmiddel.
Ik ben een behoorlijke optimist. We hebben de afgelopen 5 jaar zo veel ontdekt. Met een beetje geluk plukken we daar over 10 jaar de vruchten van.’
Nog geen opmerkingen