Dat is uniek, aangezien er al tientallen jaren een gel in gebruik is om zulke mini-organen te laten groeien: Matrigel. ‘Dat is een materiaal dat wordt uitgescheiden door tumorcellen die je laat groeien in het abdomen van muizen’, legt hoogleraar Hans Clevers (Hubrecht Instituut) uit. ‘Dat proces is inmiddels verboden in Nederland, maar nog steeds wordt het geoogst uit enorme hoeveelheden muizen.’

De reden is dat Matrigel een drietal Extracellulaire Matrix (ECM) componenten bevat (laminine, collageen en fibronectine) die het groeien van mini-organen buiten het lichaam mogelijk maken. Daarnaast is het volledig transparant. ‘En een andere belangrijke eigenschap is dat het vloeibaar is bij nul graden Celsius, maar bij 37 graden een gel wordt’, vervolgt Clevers. ‘En dat vormt een perfecte omgeving voor het nabootsen van de extracellulaire matrix waar je in wezen organen eindeloos in kunt groeien.’

Dierenleed

Maar Matrigel is niet perfect. ‘Omdat iedere muis anders is, is iedere batch Matrigel ook anders. Je moet dus telkens checken of het materiaal dat je gebruikt steeds ongeveer dezelfde eigenschappen heeft’, zegt Paul Kouwer, Associate Professor aan de Radboud Universiteit. Daarnaast is het niet goedkoop, zitten er allerlei ander muizeneiwitten in, en komt er natuurlijk ook veel dierenleed bij kijken.

De grote vraag is nu: kun je een synthetische variant maken van Matrigel? ‘Er is wereldwijd van alles geprobeerd, maar niks werkte echt goed’, vertelt Clevers. ‘Bij alle pogingen loopt het groeiproces vast of kun je de gekweekte organoïden niet isoleren uit de gel. De grootste uitdaging was nog wel het vinden van iets dat de ECM kan nadoen.’

Dat laatste is ondertussen wel gelukt: de groep van Clevers vond een eiwit waarmee ze in 2D organoïden konden laten groeien, invasin genaamd. ‘Dat heeft z’n toepassingen, maar het mooiste is om dat in 3D te doen. En dat ging met de PIC-gel van Paul.’ Samen met collega’s laten de onderzoekers in PNAS zien dat deze nieuwe eiwit-gel-combinatie stabiel is, qua temperatuurgedrag vergelijkbaar met Matrigel is en dat ze een long-, dunne- én dikkedarmorganoïden kunnen groeien. Daarbij is de PIC-gel eenvoudiger te hanteren en evenals Matrigel transparant.

‘De gels lijken qua gedrag veel op elkaar met het grote verschil dat onze PIC-gel áltijd hetzelfde is’, zegt Kouwer. ‘Ook is er in het volledige protocol geen enkel dierlijk product meer nodig. Alleen de synthetische gel en het eiwit van Hans.’

Twintig jaar

Hoe de groep van Clevers aan invasin is gekomen is ook nog een bijzonder verhaal. Een paar decennia geleden werkte Ralph Isberg (Tufts University School of Medicine) aan het eiwit. Joost Wijnakker, die in Clevers’ groep werkt, heeft toen een schot voor de boeg gedaan en Isberg geschreven of hij nog een beetje van het eiwit overhad. ‘Hij bleek nog een twintig jaar oud sample ergens in de vriezer te hebben staan’, lacht Clevers. ‘En het is blijkbaar zó stabiel dat het na al die tijd nog steeds bruikbaar was. Het was dubbel bijzonder, omdat het eerste idee dat we wilden testen meteen werkte.’ Kouwer: ‘In de realiteit werken dingen waarvan je verwacht dat ze moeten werken meestal niet. Maar tot ieders verbazing werkte dit in één keer!’

‘Alles wat we geprobeerd hebben met invasin werkt’, vervolgt Clevers. ‘Nu ook de structuur is opgehelderd, zie je dat het inderdaad precies hetzelfde werkt als laminine en fibronectine, de eiwitten die in Matrigel actief zijn.’ Kouwer voegt toe: ‘Tot nu toe hebben we geen limieten gevonden, alles groeit erin.’ Dat maakt deze technologie heel breed toepasbaar.

Miljard

Er is wereldwijd grote behoefte aan Matrigel en dus ook aan een vervanger, weet Clevers. ‘Standaardisering is op dit moment een belangrijk struikelpunt, de geneesmiddelenindustrie worstelt er erg mee. Daarnaast is Matrigel heel duur voor academici en zitten er honderden componenten in het materiaal waarvan we niet weten wat het doet. Wat we met de PIC-gel-invasin-combinatie brengen is dus lagere kosten voor de academie, mogelijkheid tot standaardisering voor de industrie én de claim dat je geen proefdieren meer nodig hebt.’

De Matrigel-markt is heel groot, aldus Kouwer. ‘Er gaat een miljard dollar in om, het wordt echt veel gebruikt.’ Kansen genoeg dus voor het nieuwe materiaal. Maar het grote voordeel van de PIC-gel is ook meteen een klein obstakel. ‘Onze gel werkt altijd hetzelfde, maar de resultaten zullen wat verschillen met wat onderzoekers gewend zijn van Matrigel. Zo ziet een PCA-analyse van organoïden in Matrigel of PIC-gel er net anders uit. Niet beter of slechter, wel anders.’

Oude bekende

Ook is het introduceren van nieuwe technologie vaak een langdurige aangelegenheid. ‘De eerste versie van de organoïden publiceerden we 2009’, zegt Clevers. ‘Jarenlang zijn er mooie papers over geschreven, maar het duurde lang voordat het breed werd ingezet.’ Hij ziet dat ook in het lab: introduceer je een nieuwe technologie, dan zijn mensen geneigd om tóch naar het oude bekende te grijpen. ‘Aan de andere kant zie ik ook wel dat de industrie enorm geïnteresseerd is. Je kunt dierproeven niet totaal vervangen, maar organoïden kunnen wel een niche vervullen en als dat zonder dierlijk materiaal kan, is dat alleen maar mooi.’

Wijnakker, J.J.A.P.M. et al. (2025) PNAS 122(42), DOI: 10.1073/pnas.2507500122