De genetica zit nog vol verrassingen, ontdekte Rosa Rademakers. De jacht op erfelijke oorzaken van een neurodegeneratieve aan­doening leverde haar een even spectaculaire als onverwachte carrière in de VS op.

Het stormt in Jacksonville, Florida, als C2W skypet met Rosa Rademakers (39). ‘Twee weken geleden moesten we zelfs evacueren voor een orkaan. Maar nor­maal is het hier altijd mooi weer, en is het fijn om aan het strand te wonen.’

Rademakers werd geboren in Nederland, verhuisde op haar dertiende naar Vlaanderen en studeerde in Antwerpen bij alzheimerexpert Christine Van Broeckhoven. Toen ze in 2005 als postdoc naar de VS ging, dacht ze dat het maar voor een jaar zou zijn. ‘Hier op de Mayo Clinic was ooit één genetische factor gevonden voor frontaalkwabdementie, FTD, een neurodegeneratieve ziekte die mensen hun persoonlijkheid laat verliezen. In Antwerpen had ik vijf jaar vergeefs gezocht naar een tweede gen. In Jacksonville wilde ik vooral functionele studies gaan doen: waarom leidt een mutatie tot een ziekte? Maar het onderzoek naar een tweede factor liep hier ook nog steeds en tijdens mijn verblijf vonden we die ineens. En toen dacht ik: ik kan hier beter nog een jaar blijven om dat mee te onderzoeken.’

 

‘Wij genetici weten nooit waarheen de genetica ons leidt’

Na dat tweede jaar stapte haar baas, Mike Hutton, over naar de farmaceutische industrie. ‘Of ik misschien zijn laboratorium wilde overnemen. Dat was natuurlijk een unieke kans, zeker op zo’n jonge leeftijd. Het ging op de Amerikaanse manier: probeer het maar, laat maar zien dat je grants kunt binnenhalen. Als dat niet lukt, ben je snel weer klaar, daar zijn ze ook heel gemakkelijk in.’

Rademakers háálde een grote beurs van de National Institutes of Health binnen, vond in 2011 nog een derde FTD-gen, en werd in 2014 benoemd tot de jongste full professor van de Mayo Clinic. ‘En ik heb nu ook twee Amerikaanse kinderen’, voegt ze er lachend aan toe.

 

Hoe kwam je terecht in dit vakgebied?

‘Ik was altijd al erg geïnteresseerd in hoe een eenvoudige genetische code aanleiding kan geven tot zo’n complexe structuur als de mens. Eerst wilde ik daarom medicijnen gaan studeren, om me daarna te specialiseren in genetisch onderzoek. Tijdens een open dag vertelden ze me dat biochemie een snellere route was. Daarvoor moest je eerst biologie óf scheikunde doen, en dan was biologie toch de duidelijke keuze voor mij.

Soms heb ik wel spijt dat ik geen geneeskunde heb gedaan, want voor ons soort onderzoek is een goede basiskennis van het menselijk lichaam zeer nuttig. Collega’s met een medische achtergrond hebben er toch een iets andere kijk op.’

 

Achteraf gezien wisten we toen weinig van genetica.

‘Nou… de basismechanismes kenden we wel, en de genen voor ziektes die heel duidelijk worden overgeërfd binnen families. Je vergeleek stukjes DNA van zieke en gezonde familieleden, en keek welke steeds voorkomen bij mensen die ziek zijn. De grote successen die we bij FTD hebben geboekt, zijn nog op die manier tot stand gekomen.

De afgelopen vijf jaar is dat revolutionair veranderd dankzij next generation sequencing, waarmee je het hele genoom kunt onderzoeken in plaats van één gen tegelijk. We kunnen nu grote groepen ongerelateerde patiënten vergelijken met grote groepen ongerelateerde controles. Dan gaan je ook dingen vinden die niet 100 % zeker de ziekte veroorzaken, maar een twee- of driemaal verhoogd risico geven. Dat was vroeger vrijwel niet te doen.

 

‘Als geneticus moet je jezelf herdefiniëren als bioinformaticus’

Alzheimeronderzoek richt zich daar al langer op. Bij alzheimer en ALS is misschien maar 10 % toe te schrijven aan één sterke genetische factor. Bij FTD zeggen ze vaak dat 40 tot 50 % in de familie zit, daardoor kon ik lange tijd families blijven onderzoeken. Maar met de drie genen die we hier hebben gevonden, zijn de meeste van die gevallen toch wel verklaard en zijn we echt aangewezen op nieuwe technologieën.

Ik leid nu een internationaal consortium dat hersenmateriaal van 500 patiënten gaat sequensen. Zo’n 150 komen uit onze eigen hersenbank, de rest uit Europa, Canada en Australië. We gaan niet alleen het genoom bepalen, maar ook transcripten. En de volgende stap is om te kijken naar methylering en proteomics. Al die dingen combineren is echt de toekomst.’

 

Het is wel een totaal nieuwe manier van onderzoek doen.

‘Als geneticus moet je jezelf eigenlijk herdefiniëren als bioinformaticus, als statisticus die kan werken met grote datasets. Of je moet specifiek leren genen te onderzoeken in stamcellen of zoiets, en gaan kijken wat het effect is van mutaties. De klassieke humane geneticus voor wie het een soort puzzel was, die bestaat eigenlijk niet meer. Op zich wel jammer want ik vond het best spannend.’

Ga je jezelf omscholen?

‘Ja en nee. Tot een bepaald niveau. Ik kán het wel doen, maar het kost me allemaal tijd en ik moet nog andere dingen doen. De Mayo Clinic is geen universiteit, dus ik hoef niet zoveel les te geven, maar ik moet wel onderzoeksvoorstellen en artikelen schrijven. Zeker en vast probeer ik voldoende te leren om te begrijpen wat er bij die analyses gebeurt. Maar ik heb het geluk dat ik nu een heel laboratorium heb en dat ik mensen kan aannemen die er echt voor getraind zijn.’

 

Zijn die te vinden?

‘Goede computer scientists hebben vaak onvoldoende biologische achtergrond. En goede biologen en biochemici weten vaak niet voldoende van programmatuur. Het is eigenlijk heel moeilijk om mensen te vinden met interesse in allebei. Computer­mensen kunnen ook veel meer geld verdienen bij Google of bij Amazon. Het moet een soort passie zijn, denk ik.’

 

Je laatste publicatie in Neuron was zelfs een beetje fysisch getint.

‘Wij genetici weten nooit waarheen de genetica ons leidt. Bij alle neurodegeneratieve ziektes heb je eiwitten die zich ophopen, bij FTD is dat TDP-43. We zoeken altijd naar redenen waarom ze dat doen. In dit geval lijken stressgranules daarbij een rol te spelen, dus ik moest opzoeken wat dat ook alweer waren en wat fasenscheiding is. Dat zijn dingen die ik daarvoor nooit nodig heb gehad.

Normaal gesproken proberen we genetische bevindingen te publiceren met een minimum aan aanvullend basisonderzoek. Het is altijd een wedstrijd, je wilt de eerste zijn. Maar de top-journals willen meer en meer informatie. Dit keer wilden ze weten waarom een mutatie in TIA1 aanleiding zou zijn voor ophoping van TDP-43 in de hersenen. En dat terwijl we bijvoorbeeld het verband tussen TDP-43 en progranuline, de tweede factor uit 2006, na tien jaar nog steeds niet weten.

Een van de dingen die ik dan altijd doe, is zoeken naar een expert op zo’n gebied. In dit geval was dat Paul Taylor. Ik moet zeggen dat hij veel van het praktische, functionele onderzoek heeft geleid.’

 

Hoop je ooit een Nobelprijs te winnen?

‘Nee, Nobel is geen aspiratie. Ik zou gewoon graag iets willen vinden voor de patiënten. In de VS zie je heel vaak dat rijke mensen geld geven voor onderzoek. Zo hebben families waarin een progranulinemutatie voorkomt, besloten dat ze vóór 2024 een therapie willen vinden. Ik ben lid van een groep onderzoekers die daar geld voor krijgt. Tweemaal per jaar komen we samen in San Francisco om te vertellen over onze resultaten. Die meetings zijn bij die mensen thuis, en die laten dan foto’s zien van veertig kleinkinderen en zeggen: dit is het doel, vind iets!

 

‘Het is niet zo eenvoudig om in Europa zoiets op te zetten als ik nu heb’

De laatste paar jaar ga ik daardoor anders naar mijn onderzoek kijken. Vroeger probeerde ik het volgende gen te vinden. Door betrokken te zijn bij deze groep denk je veel vaker: hoe kan dit nu leiden tot een therapie?’

 

Denk je dat het echt mogelijk is binnen tien jaar?

‘Ja, misschien wel. Patiënten waarbij specifiek één eiwit mist, hebben natuurlijk de meeste kans. Het is moeilijker als de ziekte wordt veroorzaakt door een combinatie van ik weet niet hoeveel genetische en omgevingsfactoren. Dan moet je proberen in het algemeen de cellen sterker en gezonder te maken, bijvoorbeeld met middelen tegen oxidatieve stress. We hopen wel dat de mechanismes, die aanleiding kunnen geven tot zo’n ziekte, een soort gemeenschappelijke deler hebben die we met de nieuwe genetische technieken kunnen vinden.

De vraag is ook altijd wanneer je iemand moet gaan behandelen. In families waarin een mutatie is, kun je mensen screenen terwijl ze nog gezond zijn. Maar tegen de tijd dat een patiënt symptomen heeft, is het misschien al vrij laat. Imagingstudies laten lang voor die tijd al verlies van hersencellen zien, en die zijn niet eenvoudig terug te brengen.’

 

Kom je ooit nog terug naar België?

‘Dat zou dan denk ik voor familie zijn. Qua werk is het hier zo goed dat mijn man en ik hier voorlopig lang gaan blijven. Het is niet zo eenvoudig om in Europa zoiets op te zetten als ik nu heb. Als combinatie van kliniek en laboratorium is de Mayo Clinic ideaal voor mijn onderzoek. En als je hier een grant krijgt, gaat het altijd over honderdduizenden dollars.

Maar het is natuurlijk wel Amerika. Wij voelen onszelf Europees, vinden het soms jammer dat we niet in Europa wonen. In het zuiden van de VS is het fijn leven, maar alles is hier overal redelijk hetzelfde. Even met de auto op vakantie gaan naar Frank­rijk, met ander eten en een andere cultuur, dat mis je toch wel.’

 

Heb je nog carrièretips voor de lezers van C2W?

‘Bioinformatica en biostatistiek zijn snel groeiende onderzoekdomeinen waarin veel werkgelegenheid zal zijn in de komende jaren. Maar concentreer je altijd op onderzoekvragen waarin je echt geïnteresseerd bent. Je onderzoek moet een passie zijn, anders werkt het niet.’

CV Rosa Rademakers

  • 2016: Potamkin Prize for Research in Pick’s, Alzheimer’s and Related Diseases
  • 2014-heden: hoogleraar, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida
  • 2010-2014: universitair hoofddocent, Mayo Clinic
  • 2007-2010: universitair docent, Mayo Clinic
  • 2005-2007: visiting postdoc, Mayo Clinic
  • 2004-2005: postdoc, Universiteit Antwerpen
  • 1999-2004: promotie, UAntwerpen
  • 1997-1999: studie biochemie, UAntwerpen