We weten steeds meer over de invloed van epigenetica op gezondheid en ziekte. In het UMC Utrecht gaan onderzoekers die kennis beproeven in een experimentele behandeling van manisch depressieve patiënten.

Epigenetica klinkt revolutionair, toch bestaan er al tien jaar kankertherapieën die op epigenetische processen ingrijpen. En al veel langer krijgen zwangere vrouwen het advies foliumzuur te slikken tegen een open ruggetje en andere aangeboren afwijkingen. Foliumzuur hebben cellen nodig om methylgroepen op DNA en DNA-verpakkingseiwitten (histonen) te plakken.

Zulke methylgroepen zijn cruciaal om de genetische programmering goed te laten functioneren. Methylgroepen aanbrengen en verwijderen op DNA of histonen heeft ingrijpende en blijvende invloed op de genexpressie. Ernstige ondervoeding tijdens de zwangerschap kan zo decennia later de gezondheid van het kind nog nadelig beïnvloeden.

‘Genen die belangrijk zijn voor veerkracht zijn uitgezet’

Toch is het aantal medische behandelingen gebaseerd op epigenetische kennis nog heel klein. Dat ZonMw deze zomer een onderzoek naar epigenetische behandeling van manische depressiviteit honoreerde, mag daarom een primeur heten. Zodra de medisch ethische commissie van het ziekenhuis groen licht geeft kan de dubbelblinde trial bij het UMC Utrecht van start gaan. Vijftig patiënten krijgen gedurende drie maanden driemaaldaags een placebo, de andere vijftig krijgen driemaaldaags 400 mg S-adenosyl-methionine (SAM).

Traumasporen

SAM is een methyldonor, die het menselijk lichaam normaliter maakt uit het aminozuur methionine. Uiteenlopend onderzoek heeft laten zien dat SAM – een stof die niet in voedsel voorkomt – van invloed is op de methyleringstoestand van het DNA. Het Utrechtse onderzoek wil bekijken of verhogen van de SAM-spiegels de methyleringstoestand van het DNA kan veranderen bij genen die een rol spelen bij stressreacties en depressieklachten.

‘Het kenmerk van manische depressie zijn sterke stemmingswisselingen’, vertelt studiecoördinator Geertje de Lange, werkzaam bij de afdeling psychiatrie van het UMC Utrecht en het Nederlands Herseninstituut in Amsterdam. ‘Tijdens een manie is de stemming uitgelaten, mensen hebben het idee dat ze de hele wereld aankunnen. Tijdens een depressie is de stemming zeer somber.’ De standaardbehandeling bestaat uit medicatie die de stemming stabiliseert, zoals lithium. Hoewel dat werkt, houden veel patiënten last van ernstige depressies. De Lange: ‘Er is dus nog veel verbetering nodig op het gebied van behandeling. Vandaar onze studie.’

Een flink percentage van deze patiënten heeft een jeugdtrauma doorgemaakt en er zijn diverse aanwijzingen dat trauma sporen nalaat in het epigenoom. De Lange: ‘Hevige stress in de kindertijd leidt tot moleculaire veranderingen op het DNA. Bij de meeste mensen past het epigenoom zich aan een jeugdtrauma aan. We ontdekten dat bij mensen met depressies deze aanpassingen niet plaatsvonden. Dit gebrek oefent levenslang invloed uit. Genen die belangrijk zijn voor onze veerkracht zijn dan eigenlijk uitgezet.’ De onderzoekers gaan proberen deze genen bij mensen met manische depressie en jeugdtrauma met behulp van het voedingssupplement SAM op dezelfde manier weer aan de praat te krijgen.

Genen activeren

De trial bouwt door op bevindingen van de onderzoeksleider, psychiater Marco Boks, die in 2015 aantoonde dat er een verband is tussen jeugdtrauma, methylering en een afwijkende stressrespons. In dat onderzoek kwam het KITLG-gen naar voren als een kandidaat-stressresponsgen: afwijkende methylering van KITLG gaat gepaard met een afwijkende stressrespons. Het KITLG-gen stimuleert vermoedelijk de expressie van stressgerelateerde genen. In celkweek bleek SAM in staat om methylering en expressie van KITLG te veranderen, en de hoop is dat dat ook in de patiënten zal optreden.

‘Ik ben hoopvol dat we verstoorde methylering kunnen repareren’

Met SAM zijn internationaal diverse trials verricht als aanvulling op behandeling van depressie, met overwegend positieve resultaten. Het Utrechtse onderzoek combineert SAM met traumatherapie tijdens de trial. ‘We denken dat traumatherapie een voorwaarde is voor de werking van SAM,’ zegt De Lange, ‘omdat we de methylering van genen alleen kunnen veranderen wanneer genen actief zijn. De traumatherapie zorgt ervoor dat de genen actief worden. We willen zo uitzoeken of SAM beter werkt dan de placebo.’

Hoogleraar epigenetica Marc Timmers, sinds begin dit jaar werkzaam in het Duitse Freiburg, noemt het Utrechtse onderzoek zeer fascinerend. ‘Ze leggen de link tussen omgevingsfactoren – trauma – en via epigenetica met genexpressie en het functioneren van hersenweefsel. Het idee is dat je net als met een supplement als foliumzuur tijdens de zwangerschap ontregeling van celprocessen zou kunnen onderdrukken.’

Balans herstellen

Timmers is voorzichtig met al te groot optimisme. Volgens hem is epigenetische kennis weliswaar enorm gegroeid, maar er zijn nog veel vraagtekens. Timmers doet zelf onderzoek aan epigenetica en kanker. ‘Ook in de oncologie is het gebruik van epigenetische middelen nog zeer beperkt, en toch heeft mijn vakgebied jaren voorsprong. We weten bijvoorbeeld relatief veel over de dominante rol van verstoorde epigenetica in tumorcellen. Ik denk dat mijn vakgebied, waar het draait om celdeling remmen, een eenvoudigere opgave heeft dan de neurologie. Dat heeft ook praktische redenen. Het is namelijk veel makkelijker om een stukje tumor van een patiënt te onderzoeken, dan een beetje hersenweefsel.’

Als je iets vindt in de methylering van genen door bloedonderzoek, dan kun je dat niet een-op-een vertalen naar de hersenen, beaamt De Lange. ‘Toch is er onderzoek gedaan aan hersenen van overleden patiënten. Daardoor weten we dat verminderde methylering in bloed en brein van patiënten samengaan.’

Als de trial met SAM de depressieklachten en de genexpressie gunstig beïnvloedt, willen de onderzoekers ook huidcellen van patiënten bekijken. ‘Uit eerder onderzoek is gebleken dat genen in huidcellen vaak op dezelfde manier reageren als hersencellen. We kunnen huidcellen tot stamcellen laten uitgroeien, waarmee we breinorganoïden kunnen kweken. Die kunnen we verder bestuderen om manieren te vinden om bipolaire stoornis te behandelen.’

Een cruciale vraag voor de epigenetische geneeskunde is volgens Timmers of we er uiteindelijk in slagen met medicijnen of supplementen de verstoorde balans te herstellen tussen methylgroepen aanbrengen en verwijderen. ‘Het ontbreekt eigenlijk nog aan inzicht in hoe de cel die processen precies reguleert’, zegt Timmers.

Blijvend resetten

‘Ik ben wel erg hoopvol dat we verstoorde methylering kunnen repareren, juist omdat het zo’n dynamisch proces is.’ Epigenetische enzymen zijn doorlopend bezig methylgroepen aan te brengen en te verwijderen. Veranderingen treden op in een tijdsbestek van uren of dagen, zegt Timmers. ‘Omdat het zo snel en dynamisch is, is het een interessant proces om op in te grijpen. De grote vraag is of we de boel blijvend kunnen resetten.’

De Utrechtse onderzoekers meten DNA-methylering bij de patiënten voor en direct na de twaalf weken behandeling. In het half jaar erna onderzoeken ze de deelnemers elke maand op symptomen. ‘Het zou nog mooier zijn om bijvoorbeeld drie jaar later weer te vragen naar depressieklachten en de methylering nogmaals te meten. Dat zou eventueel een vervolgstudie kunnen zijn’, zegt De Lange.

De onderzoeker hoopt dat het project rond 1 december kan starten. ‘Wanneer SAM uiteindelijk effectief blijkt bij deze kleine groep, hopen we dat mensen met gewone depressie en mensen met posttraumatische stressstoornis ook baat kunnen hebben bij deze behandeling.’