Alkylideencyclopropanen zijn kleine, driehoekige koolstofringen die noodzakelijk zijn voor de aanmaak van bepaalde medicijnen en insecticiden. Ze komen voor als enantiomeren, spiegelbeeldversies van hetzelfde molecuul die elk een heel andere werking hebben. Waar het ene enantiomeer leidt tot het medicijn, heeft de spiegelversie geen werking of is zelfs schadelijk. De enantioselectieve synthese van deze koolstofringen vormt al langer een uitdaging voor organisch chemici, met tot dusver een weinig efficiënte productie.

Nu hebben onderzoekers van de Universiteit van Oxford uit Engeland een nieuwe katalysator ontwikkeld die de reactie met hoge precisie naar het juiste enantiomeer stuurt. In samenwerking met chemicus Ken Yamazaki van de Universiteit van Okayama uit Japan en de onderzoeksgroep van chemicus Trevor Hamlin van de Vrije Universiteit Amsterdam bestudeerden ze met computermodellen hoe de reactie precies te werk gaat.

Promovendus Eveline Tiekink van de VU Amsterdam onderzocht met computationele chemie waarom de nieuwe methode zo enantioselectief is: ‘De gesynthetiseerde katalysator heeft een unieke driedimensionale structuur die ervoor zorgt dat je heel selectief één van de isomeren maakt. Waar voormalige reacties een selectiviteit van bijvoorbeeld vijftig procent hebben voor het ene of het andere isomeer, is nu de kans om de juiste aan te maken verhoogd naar negentig procent.’

Kwantumchemie

De ontwikkelde katalysator, een chiraal basisch bifunctioneel iminofosforaan, stuurt de synthese van de koolstofringen met zo’n hoge selectiviteit de juiste kant uit dat afvalstoffen tot een minimum worden beperkt. Tiekink en Hamlin gebruikten kwantumchemische simulaties om te begrijpen waarom de reactie zo vaak het juiste enantiomeer aanmaakt en niet de spiegelversie.

‘De katalysator is zelf stereospecifiek, wat betekent dat het een unieke structuur heeft die de synthese één kant uitduwt’, zegt Tiekink. ‘Hoewel dit type katalysator al een paar jaar geleden in Oxford is ontworpen, hebben ze er nu een impactvolle toepassing voor gevonden in de synthese van alkylideencyclopropanen.’

De onderzoekers maakten gebruik van computationele chemie-software die aan de VU is ontwikkeld. Door berekeningen op een supercomputer te draaien kon Tiekink achterhalen welke reactiebarrières meespeelden in de synthese. Hierbij maakte ze gebruik van dichtheidsfunctionaaltheorie (DFT) – een kwantummechanische methode die de energie van een moleculair systeem berekent en aangeeft waar de atomen op de meest optimale plek zitten. Tiekink: ‘Het is ook mogelijk om deze simulaties op je eigen computer te draaien, maar dan zou in dit geval elke berekening echt weken duren.’

Complex antwoord

Voor haar berekeningen moest Tiekink met flink wat factoren rekening houden. Zo hebben alkylideencyclopropanen veel verschillende enantiomeren, wat zorgt voor een groot aantal mogelijke reacties. Daarbovenop hebben de moleculen veel conformationele vrijheid, wat het aantal berekening nog verder liet toenemen. ‘Het grote aantal verschillende conformaties moesten we in de berekeningen uitdrukken aan de hand van zorgvuldig gekozen xyz-coördinaten, wat veel werk was’, zegt Tiekink. ‘Toen we dat hadden gedaan, zagen we welke reactiestappen het meest van belang waren.’

Al vormt het samenvatten van een duidelijk antwoord op de vraag waarom de katalysator zo’n hoge selectiviteit oplevert juist de grootste uitdaging, zegt Tiekink. Het antwoord is namelijk niet rechttoe rechtaan. ‘We hebben gekeken naar heel veel verschillende interacties, waaronder pi-pi stacking, destabiliserende repulsie tussen elektronen, waterstofbruggen en ga zo maar door. Die hebben allemaal een invloed op het resultaat. Deze interacties zijn niet heel sterk, waardoor het nog steeds mogelijk is dat ook andere enantiomeren gesynthetiseerd worden en zo een selectiviteit van negentig procent opleveren.’

Zoeken naar meer

De onderzoekers uit Oxford, onder leiding van Darren Dixon, wisten hun katalysator rechtstreeks in te zetten voor de efficiënte synthese van het insecticide permethrin. Tiekink: ‘Ik ben ervan overtuigd dat ze in Oxford nu verder op zoek zullen gaan naar andere reacties die met dit type katalysator mogelijk zijn.’

Hamlin wil op zijn beurt de inzichten uit de DFT-berekeningen gebruiken om de volgende generatie katalysatoren te ontwerpen. Hamlin: ‘Deze theoretisch onderbouwde aanpak zal als leidraad dienen voor onze experimenten, waardoor we complexe moleculen met een ongekende precisie kunnen creëren. Het potentieel om vakgebieden variërend van geneeskunde tot duurzame materialen te transformeren is enorm. We staan nog maar aan het begin.’

Golec, J.C. et al. (2025) Nature 645, DOI: 10.1038/s41586-025-09485-y