Het eiwit waarvoor uhrf1 codeert.

Chronische darmontstekingen zijn mogelijk terug te voeren op uitval van de methylering van een bepaald gen. Vanwege een fout in een ánder gen dat er nog niet mee in verband was gebracht, blijkt uit een publicatie in PNAS.

Voorlopig is het alleen aangetoond bij zebravislarven, maar vaak zijn die redelijk representatief voor mensen.

Dat niet-gemethyleerde gen codeert voor een tumornecrosefactor (TNF), een signaalmolecuul dat al veel langer wordt geassocieerd met colitis en de ziekte van Crohn. Duidelijk is dat het lekkages veroorzaakt in de epitheellaag die de darmwand bekleedt, en dat je dit effect met medicijnen kunt onderdrukken. Maar waar de overmaat aan TNF precies vandaan komt is een stuk minder duidelijk: een deel wordt aangemaakt door cellen uit het immuunsysteem maar dat is zeker niet het hele verhaal.

Michel Bagnat, Lindsay Marjoram en collega’s van Duke University hebben nu een nieuwe poging gedaan om de rest van dat verhaal te achterhalen. Om te beginnen induceerden ze willekeurig honderden mutaties in zebravislarven, om te zien of er iets met de darmen gebeurde.

De mutaties met het meeste effect transplanteerden ze vervolgens naar ándere zebravisjes die ze tevens dusdanig hadden gewijzigd dat cellen groen oplichtten zodra het TNF-gen tot expressie kwam. Zo ontdekten ze ten eerste dat darmepitheelcellen zelf veel meer TNF produceren dan gedacht, en vervolgens dat er één mutatie was die die productie extra opvoerde.

En die mutatie zat in een gen genaamd uhrf1, dat betrokken is bij de methylering van ándere genen. Normaal gesproken blijkt het via die methylering onder meer de expressie van het TNF-gen in de epitheelcellen te verhinderen. Valt die ‘handrem’ weg, dan slaat de TNF-expressie op hol en helpt de darmwand in feite zichzelf om zeep.

Aanvullende proefjes lieten zien dat darmbacteriën, die het immuunsysteem mobiliseren, de TNF-productie nog verder opvoeren. Maar kweek je de gemodificeerde visjes volkomen steriel op, dan gaat hun darmwand alleen maar wat langzamer stuk.

Verder onderzoek moet uitwijzen of bij menselijke Crohn-patiënten inderdaad mutaties in het uhrf1-gen voorkomen. Tot nu toe is daar nooit gericht naar gezocht. Mocht het blijken te kloppen dan is het de vraag of er iets tegen valt te doen, maar wie weet.

bron: Duke University