Hoe handig zou het zijn als antilichamen uit zaden konden komen, in plaats van uit zoogdiercellen? Gentse biotechnologen hebben dit doel dichterbij gebracht met een schimmelenzym dat suikers snoeit.

Stel, er breekt in West-Afrika opnieuw een ebola-infectie uit. Hoe fijn zou het dan niet zijn als fabrieken snel over voldoende antilichamen zouden beschikken om alle zieken te behandelen. De antilichamen komen dan niet uit zoogdiercellen, zoals nu het geval is, maar uit opgeslagen zaden van genetisch gemodificeerde planten.

Wegsnoeien

Anna Depicker, hoogleraar planten­biotechnologie aan de UGent, hoopt in haar leven nog mee te maken dat zulke opslagruimtes worden ingericht. ‘Met ons onderzoek hebben we weer een stap in die richting gezet’, vertelt ze opgewekt. De glycolysering gaat er in planten anders aan toe dan in de mens, met als gevolg dat de plantenantilichamen andere suikers bij zich dragen. Depicker: ‘We weten nu hoe we die plantaardige suikers kunnen wegsnoeien, zodat de kans op ongewenste
immuunreacties weer kleiner is.’

'De kans op ongewenste immuunreacties daalt'

Artsen schrijven steeds vaker antilichamen voor. Zo zijn er naast antilichamen voor de behandeling van kanker (zoals Herceptin voor vrouwen met borstkanker) ook al
enkele antilichamen op de markt tegen ontstekingen, zoals de ziekte van Crohn. Die nieuwe en veelbelovende groep medische eiwitten komt nu nog uit zoogdiercellen. Maar die kweken zijn duur. Daarom zoeken steeds meer laboratoria naar technieken om antilichamen in planten te
produceren. De zaden van planten zijn bovendien geschikt voor langdurige opslag van eiwitten.
Genen voor antilichamen in planten inbrengen is geen probleem, maar de suikers die op deze medische eiwitten kunnen voorkomen dus wel. Die suikers zijn nodig om antilichamen goed te kunnen vouwen in de cellen van de plant. Maar eenmaal uit planten geïsoleerd, zijn de plantaardige suikers lastig, omdat ze kunnen zorgen voor immuunreacties tegen het eiwit waaraan ze binden.
Samen met Nico Callewaert, hoogleraar biochemie in Gent, paste Depicker de GlycoDelete, ofwel suikerkniptechnologie, toe om dit probleem aan te pakken. Eerder had Callewaert deze techniek al ontwikkeld voor gisten en zoogdiercellen. De onderzoekers gebruiken hiervoor een gen van de schimmel Hypocrea jecorina. Dat zetten ze in de modelplant Arabidopsis op zo’n manier dat het betreffende schimmelenzym gericht zorgt voor wegknippen van suikergroepen op alle eiwitten in de zaden. De onderzoekers publiceerden hun techniek in Nature Biotechnology van november 2015.
‘Je moet de suikers op eiwitten zien als boomstructuren met een stam en een kruin’, licht Depicker de techniek toe. In het zaad knipt het schimmelenzym van ál die boomstructuren op alle eiwitten de kruin af, zodat alleen de stam overblijft. Dat doet het dan dus ook van de antilichamen die in het zaad zitten. Omdat de eiwitten al gevouwen zijn, blijven ze goed functioneren, ook zonder die suikers. Van het ‘ontsuikerde zaad’ kun je zelfs gewoon weer nieuwe Arabidopsis kweken.

Niet voor alle antilichamen

‘Het is een heel nuttige techniek’, zegt Dirk Bosch, onderzoeksleider en hoogleraar plantenbiotechnologie bij Wageningen UR. Maar hij verwacht niet dat hij voor alle typen antilichamen gebruikt gaat worden. Bijvoorbeeld anti­lichamen om kanker te bestrijden moeten behalve aan ‘hun eiwit’ op de tumor, ook nog binden aan de immuuncellen van de patiënt die de tumor moeten opruimen. Voor die binding zijn hele suikerbomen nodig.
Maar juist voor ziektes die epidemisch kunnen worden, zoals ebola-, griep- en bacterie-infecties, is de Gentse techniek wel in te zetten, aldus beide hoogleraren. Want bij bestrijding van deze infecties is binding aan immuuncellen niet nodig. Binding aan de ziekteverwekker is al voldoende om hem onschadelijk te maken.
De Gentse groep heeft al verschillende Arabidopsis-zaden gemaakt met antilichamen erin. Zoals antilichamen die infecties van E. coli in de darm bestrijden. Die antilichamen hoef je niet in het bloed in te spuiten, zoals antilichamen tegen kanker of het ebolavirus. Mensen of dieren kunnen ze zo doorslikken. Inmiddels heeft de groep ze al met succes getest op 28 varkentjes. Degene die de antilichamen kregen, waren beschermd tegen diarree.

Bladeren

De Wageningse groep heeft een tabaksplant gemaakt met een antilichaam in de bladeren, bedoeld om tumoren te voorkomen. Daartoe hebben ze in het tabaks-DNA een gen gezet dat ervoor zorgt dat de suiker galactose aan de suikerboom van het antilichaam vast gaat zitten. Dankzij dit suiker zal een anti­lichaam beter binden aan de immuun­cellen die de tumoren moeten opruimen. Wel moet je dan ook nog twee specifiek plantaardige suikers, een bepaalde xylose en een fucose, van de suikerboom afhalen. ‘Andere groepen toonden aan dat dit kan via RNAi-technologie’, zegt Dirk Bosch. ‘Maar een nadeel hiervan is dat de RNAi’s enzymen voor plantsuikers niet volledig blokkeren en dat er dus nog wat plantsuiker op het medicijn kan blijven zitten.’ Plantsuikers ‘weghalen’ kan degelijker door genen uit te schakelen, maar dat is tot nog toe nog omslachtig gebleken. Bosch verwacht dat de preciezere uitschakeltechniek CRISPR/Cas die omslachtigheid zal verminderen.De technieken om planten goed gesuikerde antilichamen te laten maken, zijn er dus. Maar wanneer nu antilichamen uit zaden op de markt komen, is moeilijk te zeggen. Wereldwijd is er nu één medicijn uit planten op de (Amerikaanse) markt; een enzym uit reactoren met wortelcellen, bedoeld voor patiënten met de ziekte van Gaucher. Daarnaast heeft de Arizona State University vorig jaar de eerste tests gedaan met twee gezondheidswerkers die in Afrika het ebolavirus hadden opgelopen. Zij kregen drie anti­lichamen uit tabak tegen het virus toe­gediend, samen Zmapp genoemd. En ze knapten ervan op.

Hulp

Nico Callewaert en Ann Depicker willen nu de Wereldgezondheidsorganisatie en de Voedsel- en Landbouworganisatie benaderen. Depicker: ‘Misschien kunnen zij helpen organisaties zo ver te krijgen dat ze hierin gaan investeren.’