Door het venster van de vergaderzaal kijken we hoog uit over de Schelde. We zijn in hartje Antwerpen, in een kantoorgebouw waarin verschillende bedrijven en kennis- en onderzoeksinstellingen een werkplek hebben. Het idee is dat er wordt samengewerkt, waardoor er kruisbestuivingen kunnen ontstaan. Dat is zeker zo in het IDLab, een gedeelde onderzoeksgroep van de Universiteit Antwerpen en imec. Het overkoepelende doel? De digitale transformatie van de economie, samenleving en industrie begeleiden en stimuleren. Daarbij gaat natuurlijk veel aandacht naar AI. Er wordt bijvoorbeeld gefocust op de rol die de technologie kan spelen als ‘artificiële wetenschapper’. Wat valt er te leren en ontdekken als AI-modellen en algoritmes worden losgelaten op wetenschappelijke data? Wat is de meerwaarde ervan? En wat zijn de valkuilen? 

Dit is een chemiemagazine, en dus denken lezers bij AI toegepast op chemie al gauw aan AlphaFold, de tool die eiwitstructuren kan voorspellen ontwikkeld door onderzoekers van Google die vorig jaar werden beloond met de Nobelprijs. Maar de (bio)chemie draait natuurlijk om meer dan eiwitstructuren alleen. Twee andere computationele onderzoeksmethoden die momenteel worden ‘geüpgraded’ met AI zijn virtuele screening en gesimuleerde moleculaire dynamica. Bij de eerste worden bindingsmogelijkheden tussen moleculen (waarvan één bijvoorbeeld een therapeutisch doelwit en de andere een potentieel medicijn) virtueel geëvalueerd. Bij de tweede wordt het complexe, dynamische gedrag van moleculen met de computer gesimuleerd. Daar kan dus AI op worden losgelaten, in de vorm van deep learning. 

‘We laten AI zelf haar weg vinden in de data, in plaats van precies te vertellen wat ze moet zoeken’, zegt José Oramas, AI-onderzoeker bij het IDLab. ‘Dat is de kracht van deep learning.’ Oramas is geen chemicus, maar AI-expert. Hij bestudeert fundamentele aspecten van AI-systemen zoals uitlegbaarheid, interpreteerbaarheid, efficiëntie en betrouwbaarheid. In feite breekt hij hun ‘zwarte dozen’ open om te ontdekken wat ze precies doen en hoe je dat kunt inzetten in de wetenschap. ‘Als een AI-systeem goed werkt, willen we begrijpen waarom het goed werkt. Faalt het, dan willen we tevens weten waarom.’ 

AI toepassen op chemie doet (en kan) Oramas niet alleen. Daarvoor mist hij de scheikundige achtergrond en expertise. Die hebben Hans De Winter en Stijn D’Hondt wel. De eerste is professor computationele medicijnontwikkeling aan de UAntwerpen, de tweede is doctoraatsstudent in hetzelfde domein en wordt ondersteund door een FWO-beurs. Met Oramas vormen ze een trio dat een heel concrete toepassing van deep learning op chemie onderzoekt: het ontrafelen van de moleculaire dynamiek van twee verwante enzymen en de invloed daarop van inhibitoren (stoffen die de enzymfunctie remmen).

‘Dit vraagstuk krijgen we niet opgelost met traditionele methoden’, legt De Winter uit. Hij noemt de enzymen dipeptidylpeptidase 8 en 9 (DPP8 en DPP9). Het zijn wijdverspreide eiwitten die onder meer betrokken zijn bij de regulatie van immuunreacties en in die hoedanigheid spelen ze een rol in auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. ‘Recente studies suggereren echter dat ze een interessant doelwit zouden kunnen zijn voor de behandeling van een vorm van leukemie.’ Maar wat is precies het verschil tussen de twee enzymen, die heel gelijkaardig zijn van opbouw en structuur? Feit is dat ze anders reageren met welbepaalde moleculen. Zo zijn De Winter en zijn Antwerpse collega’s erin geslaagd verbindingen te maken die DPP9 remmen terwijl ze DPP8 grotendeels ongemoeid laten. Hoe dat komt? ‘We hebben weinig tot geen idee. We hopen dat de combinatie van moleculaire modellering en interpreteerbare deep learning raad brengt.’ 

Is dit de eerste keer dat jullie samenwerken? 

De Winter: ‘Nee, enkele jaren geleden werkten we al samen rond een project in het kader van een masterthesis. Het doel was toen om een algoritme te ontwikkelen dat met de hand geschreven en getekende chemische structuurformules kan lezen en omzetten in SMILES-vorm [de alom gebruikte notatie voor structuurformules, red.]. Daarmee konden we de invoer in onze programma’s vergemakkelijken.’ 

Oramas: ‘Voor mijn doctoraat onderzocht ik indertijd hoe een computer visuele informatie kan lezen, herkennen en verwerken. Dat had toen nog niets met chemie te maken, zo heb ik bijvoorbeeld gewerkt op geautomatiseerde herkenning van gebarentaal en geautomatiseerde interpretatie van satellietbeelden. Maar met dat project kwam ik dus in contact met chemie.’ 

‘De weg van invoer naar uitvoer is via wiskundige weg te reconstrueren’

José Oramas 

En met chemici. 

De Winter: ‘Tijdens dat eerste project leerden José en ik vooral van elkaar. In ons huidige project is daar dus nog Stijn bijgekomen.’ 

Oramas: ‘Ikzelf ben niet goed genoeg thuis in de chemie om data of resultaten te beoordelen. Daar heb ik Hans en Stijn voor. Zij valideren zaken en geven er betekenis aan. Dat maakt dit project natuurlijk uitermate interdisciplinair. Ieder van ons verlaat zijn comfortzone om samen te werken aan iets gemeenschappelijks.’ 

Maar er is dus niemand die het volledige overzicht heeft, die zowel thuis is in AI als in de chemie. Is dat geen probleem? 

De Winter: ‘Zo gaat dat bij interdisciplinair onderzoek. Maar het typeert voor mij ook hoe moderne wetenschap evolueert. Je kunt als individueel wetenschapper niet alles beheersen. Je moet samenwerken, waarbij je dan verantwoordelijk bent voor je eigen inbreng. Al behouden we wel onze eigen interesse en focus: bij ons liggen die in de chemie, bij José in AI.’ 

Oramas: ‘Het is belangrijk dat iedereen weet waar zijn verantwoordelijkheid begint en waar die eindigt. Maar misschien is er straks toch iemand die beide gebieden overziet. Want Stijn is begonnen aan een door-en-door interdisciplinair doctoraatsonderzoek, waarin chemie en AI samenkomen.’ 

‘Logische stappenplannen worden al heel lang gebruikt in de chemie’

Hans De Winter 

Jij bent dus van opleiding chemicus, Stijn? 

D’Hondt: ‘Ik ben afgestudeerd als master in de farmaceutische wetenschappen, met specialisatie medicijnontwikkeling. Maar ik volgde al een cursus bij José, dus AI is zeker niet meer helemaal nieuw voor mij. En ik schreef ook al een overzichtspaper over het toepassen van deep learning op moleculaire modellering. En inderdaad, over een viertal jaar, wanneer mijn doctoraatsonderzoek afloopt, hoop ik mezelf daarin een expert te mogen noemen.’ 

En dan zal het vraagstuk rond DPP8 en DPP9 misschien opgelost zijn. 

D’Hondt: ‘Dat zou inderdaad een heel mooie uitkomst zijn. Het vraagstuk is momenteel echt een hot topic in ons vakgebied. De inhibitie van DPP9 blijkt immers celdood te triggeren. Bij een nog slecht behandelbare vorm van leukemie [acute myeloïde leukemie, red.] treft het de kankercellen. Nu beschikken we over stoffen die DPP9 heel selectief inhiberen. Dat is belangrijk om eventuele bijwerkingen van een potentieel kankermedicijn te vermijden. Maar dit vraagstuk is ook interessant vanuit fundamenteel perspectief. Door enkel DPP9 te inhiberen kunnen we onderzoeken wat de precieze rol is van zowel DPP8 als DPP9. 

Maar waarom onze inhibitoren aan DPP9 binden en niet aan DPP8, dat weten we dus niet. Er zijn wel kleine verschillen in de eiwitstructuur, maar die lijken dat niet volledig te kunnen verklaren. Daarom dat we de zaak op moleculair dynamisch vlak willen onderzoeken. Maar dat is zo complex dat de oplossing weleens kan liggen bij AI.’  

‘Dit onderzoek is zo complex dat de oplossing weleens bij AI kan liggen’

Stijn D’Hondt 

Hoe kan AI een waaromvraag helpen beantwoorden? 

Oramas: ‘De AI-systemen waarmee ik werk zijn interpreteerbaar by design. Ze zijn zo ontwikkeld dat ze na training makkelijk te doorgronden, te interpreteren, te analyseren zijn. Ze houden dus geen geheimen achter. We kijken bijvoorbeeld welke invoerdata een systeem heeft gebruikt, en hoe. Hetzelfde voor de uitvoer. Wat weet het systeem, hoe redeneert het? Idealiter zet het ons, of beter Hans en Stijn, op weg naar een hypothese die ze vervolgens kunnen gaan testen in het lab.’ 

In oktober geef je een lezing aan de UAntwerpen over het gebruik van AI in de chemie. De lezing maakt deel uit van de Kekulé-cyclus, verwijzend naar de ontdekker van de benzeenring die – toch als we de legende moeten geloven – de chemische structuur ervan zag verschijnen in een droom. Ook AI kan hallucineren. Hoe ga je daarmee om? 

Oramas: ‘We moeten er inderdaad op letten dat AI-systemen niet op hol slaan. Om dat te vermijden, kunnen we bijvoorbeeld programmeren dat algoritmes altijd aan de fysische en chemische wetmatigheden blijven gehoorzamen. En terwijl ze aan het rekenen zijn, kunnen we controleren of ze zich daadwerkelijk aan de regels houden. Voor dat laatste heb ik natuurlijk wel de hulp nodig van Hans en Stijn. 

De ingebakken interpreteerbaarheid van onze AI-systemen, het feit dat het geen ondoorzichtige dozen zijn [Oramas verkiest deze term boven ‘zwarte dozen’, red.] helpt daar natuurlijk bij. De weg van invoer naar uitvoer is bijvoorbeeld via wiskundige weg te reconstrueren. Zo lopen we niet verloren in de systemen.’ 

Hoe staan chemici vandaag, in tijden van ChatGPT en AlphaFold, eigenlijk tegenover AI? 

De Winter: ‘Bij de klassieke chemici merk ik nog enige aarzeling om ermee aan de slag te gaan. Maar ik zie ook dat collega’s steeds meer overtuigd raken van het nut ervan. Er komen immers almaar nieuwe toepassingen beschikbaar. En in bedrijven zoals Johnson & Johnson [De Winter werkte jarenlang op de R&D-divisie van de vestiging in Beerse, red.] hebben ze er al hele workflows mee uitgerust. 

Langs de andere kant worden algoritmes, in de zuivere betekenis van een logisch stappenplan, al heel lang gebruikt in de chemie. Neem de zogenoemde regel van vijf van Lipinski, een soort vuistregel in de medicijnontwikkeling die aangeeft of een werkzame stof door het lichaam kan worden opgenomen. In wezen spoort ons gebruik van algoritmes dus met de voortgang van de technologie. 

De integratie van AI in de chemie gaat tegenwoordig ook een stuk makkelijker doordat invoerdata niet meer eerst moet worden voorbehandeld. Vroeger dienden we data eerst in pakketjes bits om te zetten, alvorens we er modellen mee konden voeden. Nu hoeft dat niet meer en dat verhoogt natuurlijk het gebruiksgemak én het verlaagt de drempel om ermee aan de slag te gaan.’