De praktische voorkant van de chemie levert doorlopend intrigerende materialen, processen en moleculen, maar ook aan de theoretische achterkant van het vak wordt flink aan de weg getimmerd. Met steeds krachtiger computers en de komst van machine learning en AI lijkt de ‘Theorie 2.0’ waar we twee jaar geleden over schreven ondertussen snel realiteit te worden.

Matthias Bickelhaupt, hoogleraar theoretische chemie aan de Vrije Universiteit Amsterdam neemt een groei in de manier van denken waar. ‘Steeds meer onderzoeksgroepen gebruiken onze modellen en we zien ze ook opduiken in de leerboeken. Mensen lijken langzaam maar zeker te beseffen dat ze wel wat met de concepten uit de theoretische chemie kunnen.’

‘Chemici moeten met die concepten zelf gaan voorspellen, ook zonder een computer’

Matthias Bickelhaupt

Zelf is Bickelhaupts groep met een brede onderzoekscampagne bezig. ‘Het blijft fascinerend om hier en daar nieuwe mechanismen bloot te leggen en in fysische concepten te vatten, maar we willen nog liever tot een integraal theoretisch raamwerk komen’, legt hij uit. Met andere woorden, het moet meer één geheel worden waarin alles samenvalt.

‘Je kunt wel zeggen, “alles is MO’s” [moleculaire orbitalen, red.], maar dan ben je er nog niet. Je moet causale verbanden blootleggen, kijken of er terugkerende patronen zijn en die formuleren in termen van modellen en praktisch toepasbare concepten. Alleen dan kun je zaken zoals reactiviteit, structuur, stabiliteit, aromaticiteit, nucleofiliciteit enzovoort begrijpen in plaats van alleen maar observeren of uitrekenen. Chemici moeten met die concepten kunnen argumenteren en zelf gaan voorspellen, ook zonder een computer.’

Big data

Frank De Proft, hoogleraar theoretische en kwantumchemie aan de Vrije Universiteit Brussel (VUB), ziet ook een andere trend. ‘Wat mij opvalt vandaag de dag is het toenemende belang van big data om te komen tot machinelearningmodellen.’ Machine learning (ML) kun je gebruiken om berekeningen sneller te maken. ‘Maar het wordt nu ook gebruikt om bij chemische observaties patronen te ontdekken en verklaringen te geven. Daar ben ik hard van onder de indruk, het is echt een heel belangrijk aspect aan het worden in de theoretische chemie.’

‘Machine learning is echt een heel belangrijk aspect aan het worden in de theoretische chemie’

Frank De Proft

De intrede van AI en ML in het domein is dus heel belangrijk, maar De Proft wil ook kwantumcomputing uitlichten. ‘Deze heeft op termijn waarschijnlijk het potentieel om complexe problemen veel sneller uit te rekenen. Daarbij is het belangrijk om te bewegen richting de explainable AI: niet alleen modellen trainen op data en dan bekijken hoe accuraat je bepaalde eigenschappen kunt uitrekenen, maar ML ook gebruiken om dingen te verklaren.’ Zo moet je het waarom achter de uitkomst kunnen begrijpen om nieuwe inzichten in de chemie aan te reiken.

Bickelhaupt is met dat praktische aspect al heel concreet bezig. ‘Twee jaar geleden zei ik al dat de leerboeken binnen nu en tien jaar herschreven zouden worden. Dat is nu aan de gang. Zelf ben ik ook bezig met een boek dat zich richt op de kwalitatieve toepassingen van de in de kwantitatieve kwantummechanica gewortelde theorie.’ Het moet de belangrijkste zaken die spelen in de nieuwe theorie presenteren. Hierbij worden sommige oude concepten bevestigd, andere gewijzigd en sommige gewoon overboord gegooid. ‘Maar het gaat er niet alleen om of het klopt of niet, je moet er ook wat mee kunnen doen. Het boek moet dus zowel het waarom geven als ook het conceptuele gereedschap om er dan zelf iets mee te bedenken.’

Verschuiving

Een andere trend die goed laat zien hoe theorie en praktijk zich mengen, zie je volgens Frederik Tielens, hoogleraar materials modelling aan de VUB, in de financiering van analytische chemie die is gekoppeld aan computationele en AI-technieken. ‘Ondanks dat sijpelt het modelleren nog niet zo door naar andere groepen’, zegt hij. ‘En dat terwijl er aan de andere kant juist enorm wordt gestimuleerd door bijvoorbeeld reviewers en financieringsinstellingen.’

‘Het modelleren sijpelt nog niet zo door naar andere groepen’

Frederik Tielens

Wel is er volgens hem een verschuiving van denken aan de gang. ‘Veel oudere collega’s blijven vooral in het experimentele wereldje, maar de nieuwere generaties zien in dat modelleren complementair is, vooral in de analyse en karakterisering van spectra.’ Tegelijkertijd ziet hij ook collega’s die met pensioen gaan heel enthousiast reageren op de ontwikkelingen. ‘Dat je dingen nu gewoon kunt berekenen waarvoor ze zelf jaren hebben gewerkt om dat experimenteel te begrijpen, dat is prachtig. De theorie kan een moleculair beeld geven, eigenschappen aan atomen koppelen. Experimenteel is dat heel moeilijk, om van signaal naar binding te gaan.’

‘In de analytische chemie gaat het erom dat je je meting kunt interpreteren’, vult Bickelhaupt aan. ‘Welke substantie heb je voor je? Dan zou je denken dat je genoeg hebt aan het spectrum waaraan je kunt zien of een verbinding erin zit of niet. Maar in veel gevallen weet je eigenlijk niet waar je naar op zoek bent, welke kandidaten er beschikbaar zijn. Dán is het handig dat je met de beperkte puzzelstukken die je hebt een ontwerp kunt maken van een systeem dat zou kunnen voldoen aan de waargenomen spectra.’ Je hoeft dan niet van tevoren te weten wat de mogelijke kandidaten zijn, maar je kunt de waargenomen pieken in het spectrum koppelen aan bepaalde randvoorwaarden die je weer verder helpen bij het leggen van de puzzel.

Monumentaal

In een van de belangrijkste naslagwerken van de IR-spectroscopie – Gerhard Herzbergs Molecular Spectra and Molecular Structure – komt dat goed naar voren, aldus Tielens. ‘Alle waardes in dat boek zijn experimenteel afgeleid en daardoor zitten er nog wel fouten in. Maar het is tegelijkertijd zo complex dat het moeilijk is om die fouten eruit te halen. Als theoreticus kun je die “vingerafdruk” verbeteren en dat is een groot plezier, hoewel niet iedereen enthousiast is dat je aan zo’n monumentaal werk tornt.’

‘We willen tot een integraal theoretisch raamwerk komen’

Matthias Bickelhaupt

Het boek van Herzberg bevat tabellen met vibratiefrequenties die ooit zijn gemeten en geassocieerd aan vibraties. ‘Maar in de theoretische chemie kun je dit nauwkeuriger berekenen’, vervolgt Tielens. ‘Neem bijvoorbeeld een carbonylgroep. Die heeft variërende waardes in een groot domein, dus er zijn verschillende frequenties aan geassocieerd. De theorie kan dan beter bepalen welke soort binding in welke omgeving je voor je hebt.’

Met name voor massaspectrometrie zul je inzicht in de elektronische structuur van moleculen moeten hebben, stelt Bickelhaupt. ‘Als je producten ziet ontstaan, kun je kinetisch en thermodynamisch aftasten wat er wel en niet kan zijn gebeurd en of er elektronisch aangeslagen toestanden een rol spelen. Je moet dan overwegen hoe ionen met veel energie via exotische kanalen kunnen fragmenteren. Daarbij is elk puzzelstukje cruciaal.’

‘We proberen nieuwe manieren om chemie te doen mee te nemen in onze simulaties’

Frank De Proft

Veel meetbare eigenschappen kunnen we nu ook berekenen. Het enige probleem is nog de accuraatheid. ‘Maar AI gaat helpen om alles wat nog niet accuraat is uit te middelen en zal worden ingebouwd in analytische methodes’, voorziet Tielens. ‘Bijvoorbeeld in diffractietechnieken om kristalstructuren te bepalen. Bij amorfe kristallen is dat zeer lastig, maar met AI kunnen we daar op moleculair niveau wél een “benaderde eenheidscel” met een amorfe structuur uit halen.’

Intensiever

Volgens De Proft is theoretische chemie steeds meer in staat om fenomenen en systemen te simuleren die dichter bij de werkelijkheid komen. ‘Vroeger gebeurde het modelleren van molecuulinteracties vaak in de gasfase.’ Nu komen de simulaties steeds dichter bij de werkelijkheid, in overeenstemming met wat Lavoisier al in de achttiende eeuw schreef. ‘We houden rekening met vrije energieën of de invloed van solventen en gebruiken meer dynamische modellen. We proberen nieuwe manieren om chemie te doen in onze simulaties mee te nemen.’ Computationeel gezien is dat intensiever, maar dat behoort dus al wel tot de mogelijkheden.

‘De theorie kan eigenschappen aan atomen koppelen; experimenteel is het heel moeilijk om van signaal naar binding te gaan’

Frederik Tielens

Iedereen zou, om de accuraatheid van zijn of haar resultaten te verbeteren, de theorie achter analytische methodes moeten kennen, vindt Tielens. ‘Als je een spectrum hebt, wil je toch begrijpen waarom een signaal er zo uit ziet? De nieuwe succesdriehoek is daarom naar mijn idee: AI gekoppeld aan computationele chemie en toegepast in de experimentele analytische chemie.’