Hoe houd je de pioniersgeest als je inmiddels een gevestigde naam bent? ‘Blijf je grenzen verleggen’, zegt Albert Heck, die in april nog de Outstanding Research Award 2016 van de Nederlandse Vereniging voor Massaspectrometrie won. ‘Als iemand mij een vraag voorlegt waarop ik meteen een antwoord heb, is het voor mij niet interessant.’

Weinig wetenschappers zijn zo onlosmakelijk verbonden met de opkomst van hun vakgebied als Albert Heck, hoogleraar biomoleculaire massaspectrometrie en proteomics aan de Universiteit Utrecht. Toen hij in 1998 werd benoemd op die leerstoel, bestond dat vakgebied eigenlijk nog niet. Het idee dat je massaspectrometrie kon gebruiken om grote biomoleculen te analyseren was, op zijn zachtst gezegd, vooruitstrevend. De keuze voor Heck was ook opvallend. Hij was nog maar begin dertig, wist veel van massaspectrometrie, maar niet per se van biomoleculen. Heck: ‘Met de kennis van nu kun je zeggen dat ze destijds hier een Utrecht een vooruitziende blik hadden wat betreft het belang van massaspectrometrie voor het biomoleculaire onderzoek. Dat was ook zo, maar het was tegelijkertijd een enorme gok. Voor hen en voor mij.’

Waarom was het voor jou een gok?

‘Ik was net benoemd tot lecturer aan de Universiteit of Warwick en dat vond ik al een heel mooie stap. Ik heb in eerste instantie ook niet gesolliciteerd, omdat het een vacature voor een hoogleraar was en in mijn beleving moest je dan toch zeker ouder dan 45 zijn. Bovendien was ik al zes jaar weg uit Nederland, ik had daar geen netwerk en het was een compleet nieuw onderzoeksgebied dat vanaf de grond moest worden opgebouwd.’

 

Je wordt toch niet betaald om laatste auteur te zijn

Maar je hebt het toch gedaan.

‘Ik werd gebeld door een Amerikaanse hoogleraar die in de sollicitatiecommissie zat en die mij eerst vriendelijk en daarna dwingend vroeg waarom ik niet had gesolliciteerd. Dat zette mij aan het denken, want het was natuurlijk ook een geweldige kans. Ik was vanuit de fysische chemie bij massaspectrometrie terechtgekomen, ik begreep de techniek heel goed en zag de enorme potentie om biomoleculen te meten. Dus ik heb een voorstel naar Utrecht gestuurd dat eerlijk gezegd nogal sciencefiction was op dat moment, maar ik dacht ook toen al graag ver vooruit.’

Je moest vanaf nul beginnen, hoe ging dat?

‘Terugkijkend zijn twee momenten cruciaal geweest voor de snelle ontwikkeling van mijn groep. De eerste was mijn kennismaking met Peter van der Vliet, die destijds directeur was van het Centrum voor Biomedische Genetica hier in Utrecht. Dat centrum had geld en wilde MS betrekken bij zijn onderzoek. Belangrijker nog dan het geld, was dat ik hierdoor in contact kwam met een belangrijk netwerk van biomedische onderzoekers, zoals Ronald Plasterk, die toen nog onderzoeker was, Hans Clevers, Hans Bos en Frank Gros­veld. Dat was geweldig voor mijn netwerk hier.’

En ik gok dat het tweede moment de start van het Netherlands Proteomics Centre was?

‘Klopt. Maar toen het Netherlands Genomics Initiative eind 2001 werd opgericht was proteomics niet echt in beeld. Alles draaide om transcriptomics, genexpressie meten. Ik heb toenmalig NGI-directeur Peter Folstar benaderd en mocht een half uurtje komen pleiten voor het belang van eiwitonderzoek. Dat pakte goed uit. Er kwam een aparte proteomics-call en uiteindelijk is ons voorstel voor het Netherlands Proteomics Centre gehonoreerd. Dat heeft mijn carrière in grote mate vormgegeven, vooral omdat ik me vanaf dat moment verantwoordelijk voelde voor het Nederlandse proteomicsveld. Het draaide niet alleen om Utrecht, het proteomicsonderzoek moest overal in Nederland van de grond komen.’

Is dat gelukt?

‘Ja, ik vind dat het Netherlands Proteomics Centre een enorm succesverhaal is geworden. We zijn gestart in 2004 en we hebben in ieder geval financiering tot 2018. Dat is veertien jaar ononderbroken financiering, waar zie je dat nog? Dat is echt bijzonder.’

Hoe blijf je als consortium relevant in een veld dat zich razendsnel ontwikkelt?

‘Onze strategie is dat we ons continu afvragen wat er beter kan en wat we morgen nodig hebben. Tegelijkertijd kijken we steeds waar we nu de meeste wetenschappelijke impact kunnen hebben. Waar kunnen we de nieuwste technische mogelijk­heden toepassen? We verleggen steeds weer technische grenzen en we kijken meteen hoe je die nieuwe mogelijkheden vertaalt naar een biologische toepassing.’

Je weet natuurlijk dat sommigen jullie werk vooral als faciliterend zien, als een service aan het echte baanbrekende onderzoek.

‘Ja, dat zien sommigen zo. Maar gewoon iemands monsters meten, dat doen wij niet. Wie bij ons iets wil doen, gaat een samenwerking aan waarbij er voor ons iets nieuws te doen moet zijn. Als iemand mij benadert met een vraag of probleem waarvoor ik meteen een oplossing heb, dan is het voor mij niet interessant. Wij doen grensverleggend proteomicsonderzoek en dat betekent dat we ons verbinden aan grensverleggend biologisch en biomedisch onderzoek. Anders gaat het niet.’

Maar daardoor is jullie bijdrage niet altijd zichtbaar, want vaak is het de biologische doorbraak die de aandacht krijgt. Is dat niet frustrerend?

‘Voor mij niet, of althans niet meer. Maar het is wel een probleem voor de jongere staf in onze groep. Zij staan onder druk om vooral te werken aan hun eigen profiel en track record, en volgens de beoordelaars betekent dat: laatste auteur zijn op je publicaties. Alleen dan telt je werk, maar daar word je toch niet voor betaald? Je krijgt die financiering om vernieuwend onderzoek te doen en, dit klinkt misschien ietwat hoogdravend, om de wereld beter te maken. En in ons veld doe je dat door samen te werken met biologische onderzoeksgroepen. Daar ligt onze waarde en onze kracht. Maar nu worden onderzoekers in feite geremd om samen te werken, want stel dat ze dan geen laatste auteur worden. Ik vind dat heel zorgelijk en slecht voor de wetenschap.’

Wat is volgens jou de belangrijkste bijdrage die proteomics heeft geleverd?

‘We zijn conceptueel anders gaan denken over cellen nu we, mede dankzij proteomics, de cellulaire machinerie in meer detail zichtbaar hebben gemaakt. Wat doet zo’n cel allemaal met al die miljoenen eiwitten, wat gebeurt daarbinnen? Daar hebben we inmiddels een veel beter beeld van. Proteomics is hierin cruciaal geweest en zal dat blijven.’

 

Proteomics is veel meer dan massaspectrometrie

En welke doorbraak mag jouw groep op zijn conto schrijven?

‘Het is belangrijk om je te realiseren dat proteomics over veel meer gaat dan massaspectrometrie. De proteomicspijplijn begint met het monster, dat moet je opwerken om de eiwitten eruit te halen. Dan knip je de eiwitten op in peptides, die moet je scheiden en dan gaan ze de massaspectrometer in, die ze fragmenteert. Dat levert spectra, die we met behulp van algoritmen analyseren en zo bepalen we de sequenties van de peptides. Een doorbraak in elk van die onderdelen van de pijplijn betekent een doorbraak in proteomics.

Ik vind het lastig om iets te kiezen. We zijn in ieder geval bekend om onze verrijkingsmethode waarmee je fosforylering van eiwitten kunt meten. Fosfoproteomics is essentieel om cellulaire communicatie te bestuderen. En we hebben veel gedaan aan het verbeteren van massaspectrometers waarmee je intacte eiwitten en zelfs grote complexen zoals ribosomen, polymerases en virussen kunt analyseren. Dit wordt nu wereldwijd ‘natieve’ MS genoemd, een term die wij hebben geïntroduceerd. Aansluitend hierbij werken we nu bijvoorbeeld aan het cellulaire interactoom, een gedetailleerd overzicht van interacties tussen eiwitten. We willen niet alleen weten welke eiwitten aanwezig zijn en hoeveel van elk, maar ook welke eiwitten gezamenlijk iets ‘doen’.’

Wat gaan we de komende tijd zien vanuit proteomics?

‘Als je weet hoe het straks gaat, dan zou je dat nu al doen. Als je mij vijf jaar geleden had gevraagd waar we nu zouden staan, had ik er helemaal naast gezeten. Een mooi voorbeeld is het plasmaproteoom. We kunnen inmiddels met proteomics heel goed eiwitconcentraties bepalen, maar in bloed was dat nog een probleem, omdat het proteoom daar voor meer dan 90 % uit albumine bestaat en dat verstoort onze metingen. Vijf jaar geleden zou ik er niet over hebben gepiekerd om aan het plasmaproteoom te gaan meten. Maar nu werken we aan nieuwe fractioneringsmethodes en lijkt het wel mogelijk om de andere eiwitten in plasma te meten, en zelfs binnen enkele uren.

Dit laat maar weer eens zien dat je niet kunt voorspellen wat er in de toekomst mogelijk is en dat je regelmatig je eerdere inschattingen moet herzien. Dat hoort erbij. En soms duurt het heel lang voordat je een nieuwe stap kunt zetten. Toen ik in 1998 hier begon, had ik al plannen voor de natieve MS, om MS te gebruiken voor structuurbiologie. Dat is nu bijna twintig jaar later eindelijk echt aan het gebeuren.’

Zowel het proteomicsveld als jijzelf zijn inmiddels, met alle respect, arrivé geworden. Maakt dat het moeilijker om nog op te vallen tussen de hot topics van nu?

‘Het is nu zeker moeilijker om mensen te overtuigen van de waarde en het potentieel van proteomics. Veel mensen denken dat proteomics wel klaar is, daar hoeven we niks meer aan te ontwikkelen. Sowieso lijkt het moeilijker in ons huidige financieringsklimaat om iets vol te houden en steeds cutting edge te blijven, dan om iets nieuws te starten.’

Hoe zorg jij ervoor dat proteomics vooruitstrevend blijft?

‘Ik kijk niet naar wat er kan, ik kijk naar wat er nog niet kan. Er zijn altijd grenzen te verleggen en daarom is voor mij een technologie nooit ‘af’. Vragen van nu kunnen interessant zijn, maar denken over de vragen van morgen is nog veel interessanter.’