Klassieke kankermedicijnen zijn lang niet zo uitwisselbaar als gedacht, want ze hebben elk een ander epigenetisch effect. Dat is de belangrijkste conclusie uit een NKI-studie die zojuist door Nature Chemical Biology online is gezet.

Het gaat hier over zogeheten topoisomerase I en II-inhibitoren, waarvan doxorubicine de bekendste is. Ze veroorzaken dubbele breuken in het DNA van tumoren, en heel lang werd aangenomen dat dat het enige werkingsmechanisme was.

Maar in 2013 ontdekte Baoxu Pang, uit de groep van Sjaak Neefjes, dat doxorubicine ook een epigenetisch effect heeft. Het verwijdert bepaalde histonen, dat zijn de eiwitten waarop DNA wordt opgerold. Daarmee beïnvloedt het de toegankelijkheid van dat DNA, en dus de frequentie waarmee de genen ter plekke worden afgelezen.

In een vervolgonderzoek hebben Pang, Neefjes en collega’s nu ook gekeken naar de verwante medicijnen aclarubicine en daunorubicine, en naar twee stoffen die chemisch anders in elkaar zitten: etoposide en topotecan. Met geavanceerde analysemethoden brachten ze het effect op het DNA zo nauwkeurig mogelijk in kaart.

Zo ontdekten ze dat aclarubicine en daunorubicine ook allebei histonen losweken. Maar het zijn niet dezelfde histonen. Daunorubicine lijkt de plekken op te zoeken waar de genen het actiefst zijn, terwijl aclarubicine zich juist richt op minder expressieve stukken DNA. Er zit wel enige overlap tussen, maar niet zo gek veel. De onderzoekers weten nog niet helemaal zeker hoe de medicijnen die plekken uitkiezen, maar ze hebben wel een donkerbruin vermoeden van de betrokken biomarkers.

Het verklaart waarom aclarubicine, dat geen DNA verknipt, toch een effectief kankermedicijn is. Maar het betekent óók dat je de keuze van een topoisomerase-inhibitor eigenlijk moet aanpassen aan individuele tumoren en - vooral - de biomarkers waar ze het meeste van uitscheiden.

Als voorbeeld worden DLBCL-cellen genoemd, de meest voorkomende vorm van non-Hodgkin lymfoom. Sommige van die cellen vertonen een biomarkerpatroon waar vooral aclarubicine op af zou moeten komen, en experimenten met celkweekjes bevestigen dat dat medicijn bij deze cellen inderdaad tien keer beter werkt dan daunorubicine.

Etoposide en topotecan blijken overigens helemaal geen effect op histonen te hebben, en alleen DNA-breuken te veroorzaken. Bovengenoemde celkweekjes reageren er dan ook helemal niet op. Bovendien veroorzaken ze die breuken wél ongeveer op dezelfde plekken, zodat het waarschijnlijk geen zin heeft om beide medicijnen tegelijk te geven. Wat de klinische praktijk trouwens ook al suggereerde.

bron: NKI