Echografie is een veelgebruikte beeldvormingstechniek in de geneeskunde en is vooral bekend als methode om tijdens een zwangerschap de ontwikkeling van een baby te volgen. De techniek maakt gebruik van ultrageluid om weefsels en organen in real-time zichtbaar te maken. Toch bleef de microscopische wereld van cellen vooralsnog te klein om met deze geluidsgolven vast te leggen.  

Nu hebben onderzoekers van de TU Delft, het Nederlands Herseninstituut en Caltech in Pasadena (VS) cellen en haarvaten – de kleinste, dunste bloedvaten – in levende weefsels in 3D in beeld gebracht met ultrageluid. ‘Met onze techniek kunnen we nu groepen cellen, bijvoorbeeld in tumoren, zien groeien en veranderen door de tijd heen’, zegt fysicus en hoofdonderzoeker David Maresca van de TU Delft. 

Geluidsreflecterende belletjes 

Cellen in levende weefsels zichtbaar maken is niets nieuws. De huidige toonaangevende techniek, light sheet microscopy, brengt ze in beeld door licht op weefsels te schijnen. Omdat dit licht niet dieper dan een millimeter in dichte weefsels kan doordringen, is de techniek enkel geschikt voor doorzichtige of dunne weefselsamples. Ultrageluid daarentegen kan tot wel centimeters diep in weefsels doordringen.  

De nieuwe techniek – nonlinear sound sheet microscopy – komt voort uit de ontwikkeling van een piepklein geluidsreflecterend gasblaasje door het team van Caltech. Deze nanoformaat-blaasjes bestaan helemaal uit eiwitten en zijn gevuld met gas. Daardoor reflecteren ze ultrageluid en zijn ze zichtbaar op echobeelden. De onderzoekers van Caltech wisten de genetische code van kankercellen zodanig aan te passen dat de cellen deze blaasjes intern aanmaken.  

‘Onze nieuwe microscopietechniek zendt twee ultrageluidsgolven uit verschillende hoeken op elkaar af, en waar ze elkaar kruisen ontstaat een dun vlak van ultrageluid’, vertelt eerste auteur Baptiste Heiles van de TU Delft. ‘Kleine gasbelletjes, zoals de blaasjes van Caltech maar ook andere microbellen, reflecteren dit geluid op een niet-lineaire manier waardoor ze zich onderscheiden van de omgeving en cellen in vivo zichtbaar te maken zijn.’  

Rattenbrein 

Met hun nieuwe techniek maakten de onderzoekers de kankercellen met blaasjes in levende muizen zichtbaar. Daarnaast lukte het de onderzoekers in samenwerking met het Nederlands Herseninstituut voor het eerst om haarvaten in levende hersenen in beeld te brengen. Dat deden de Delftse onderzoekers door een ander, intern ontwikkeld type microbellen door de bloedbaan – en dus ook het brein – van ratten te circuleren.  

’Kleine gasbelletjes reflecteren dit geluid op een niet-lineaire manier waardoor ze zich onderscheiden van de omgeving en cellen in vivo zichtbaar te maken zijn’

Baptiste Heiles, TU Delft  

Met deze techniek lukte het om een volume van 1 cm³ in het rattenbrein in beeld te brengen, met duidelijk zichtbare cellen en haarvaten. De techniek kan nog veel dieper kijken dan dat, geeft Heiles aan. ‘Dat is het mooie van deze techniek’, zegt hij. ‘Door de geluidsfrequentie aan te passen, kunnen de geluidsgolven dieper in weefsels penetreren. Dat opent de deur naar in vivo beeldvorming in mensen.’  

Toch was het voor de onderzoekers nog even spannend of de techniek daadwerkelijk zou werken. ‘Omdat we de haarvaten in de eerste metingen niet zagen oplichten, dachten we dat de microbellen de haarvaten niet in konden komen’, zegt Heiles. ‘We waren dan ook opgelucht toen we ze na verder gesleutel aan de techniek zagen verschijnen. Kennelijk zaten de microbellen dus wel al die tijd in de vaten, maar was de techniek nog niet goed genoeg om ze te visualiseren.’  

Verder inzoomen 

De nieuwe techniek heeft volgens de onderzoekers enorme potentie in de klinische praktijk om bloedvat-gerelateerde aandoeningen te onderzoeken. ‘Er zijn veel hartaandoeningen waarbij we momenteel de resolutie missen om naar de kleinste bloedvaten te kijken’, zegt Maresca. ‘Denk bijvoorbeeld aan een bypass, waarbij je een omleiding voor het bloed om een vernauwde ader heen maakt. Hierbij kunnen kleine bloedvaten zonder bloedtoevoer doodgaan. Onze techniek zou kunnen helpen om deze kleinste schaal zichtbaar te maken en inzichten te krijgen in organen.’ 

Als volgende stap hoopt ze in Delft hun techniek zodanig door te ontwikkelen dat ze naar nog kleinere schaal kunnen gaan. Maresca: ‘Momenteel lukt het ons om naar populaties van cellen te kijken, zoals verschillende cellen in een weefsel. Ik zou het geweldig vinden als het ons zou lukken om de resolutie van een enkele cel te bereiken en te kijken met geluid wat er op dat niveau in een cel gebeurt.’ 

Baptiste Heiles, et al., Nonlinear sound-sheet microscopy: Imaging opaque organs at the capillary and cellular scale, Science (2025), doi:10.1126/science.ads1325