Peptiden vormen de simpelste sequentie-gedefinieerde chirale oligomeren die we kennen. Ze hebben diverse structuren en hun specifieke 3D-vouwing wordt tot op zekere hoogte bepaald door hun chiraliteit. Vorm, samenstelling en lengte gecombineerd vervullen allerlei biologische functies. ‘De vraag voor chemici is dan: kun je iets soortgelijks doen met niet-biologische moleculen?’, zegt Han Zuilhof, hoogleraar organische chemie aan Wageningen University & Research. ‘En zo ja, kun je dit dan uitbreiden tot informatie-rijke polymeren?’

De groep van Zuilhof en assistent-professor Fedor Miloserdov heeft op dit gebied aanzienlijke vooruitgang geboekt, zoals blijkt uit het artikel in Nature Synthesis. ’We kunnen zelfs iets doen wat de natuur niet kan: de configuratie van de chirale centra [R of S, red.] in een oligomeer of polymeer controleren terwijl we beginnen met slechts één enantiomeer van de bouwstenen’, vervolgt Zuilhof. In de natuur zijn alle aminozuren waaruit eiwitten bestaan linksdraaiend en daardoor is hun chiraliteit vooraf bepaald. Miloserdov voegt toe: ’Ons vermogen om te bepalen wanneer en hoe we verschillende chiraliteiten in onze oligomeren kunnen introduceren, is echt iets nieuws.’

Artikel gaat verder onder de afbeelding

64.000

Het potentieel van deze moleculen is enorm. ’Kijk naar DNA, een polymeer dat informatie bevat’, zegt Zuilhof. ’Het heeft maar vier informatie-eenheden en toch is DNA een van de meest compacte informatiesystemen die we kennen. Maar de moleculen die ons team heeft gemaakt, kunnen veel meer eenheden hebben.’ Stel je voor: als je vier eenheden hebt met codons van drie achter elkaar, heb je 64 mogelijke combinaties. ‘We zouden makkelijk twintig verschillende eenheden kunnen maken, wat een synthetisch “gen” zou opleveren met 64.000 mogelijkheden bij gebruik van slechts drie eenheden!‘

Dit idee ontstond ongeveer zes jaar geleden, maar zoals met de meeste dingen was de weg ernaartoe niet eenvoudig. ’Aan het begin van het project nam onze promovendus Yu Han de experimentele uitdagingen op zich’, vertelt Miloserdov. ’Maar er waren veel problemen die we moesten overwinnen om dat uiteindelijke doel te bereiken.’

Een van de problemen waar het team mee te maken kreeg, was hoe ze de moleculen aan elkaar konden koppelen. ’We wilden dit doen met de SuFEx-reactie [zwavel-fluoride-uitwisseling, red.], legt Zuilhof uit. ’Dat werkt geweldig om de ene bouwsteen aan de andere te koppelen, maar na een bepaald punt wilde het niet echt meer lukken.’

Het toeval wilde dat het team van Zuilhof, helemaal los van het Nature Synthesis-project, een variant van de SuFEx-reactie had ontdekt, de zwavel-fenolaat-uitwisselingsreactie (SuPhenEx). Toen ze beide reacties combineerden, was de synthese een succes.

Hindernis

Dat was echter nog niet het einde van het verhaal. ’We kwamen tegenover een technische hindernis te staan die moeilijker was dan we hadden verwacht’, zegt Miloserdov. Bij het maken van chirale moleculen is het belangrijk om hun chiraliteit te kunnen aantonen of beoordelen. ’Als je één chiraal centrum hebt, kun je dat meestal vergelijken met een racemisch mengsel. Maar als er een reeks chirale centra is, neemt het aantal stereo-isomeren exponentieel toe.’

Dit maakte het erg lastig voor Yu Han, die daardoor veel andere moleculen moest synthetiseren. ’Dit was een van die PhD-projecten die niet meteen resultaat opleveren, dus Yu moest erg vastberaden zijn’, zegt Zuilhof. ’Ze is een bijzondere vrouw!’

Een grappig nevenaspect van het project was de manier waarop je de chirale centra kunt gebruiken om informatie over te brengen. Zuilhof legt uit: ’Ter ere van Nobelprijswinnaar Barry Sharpless hebben we een tetrameer gemaakt met de chirale centra ‘SRSS’ (ShaRpleSS). Hij vond het geweldig! Als we meer tijd hadden gehad, hadden we een hexameer kunnen maken met zijn voornaam, baRRy.’ Hoewel het een beetje een inside joke is, laat het zien hoe makkelijk het is om informatie in een molecuul op te slaan.

Een andere mogelijkheid is het maken van sequentie-gestuurde polymeren, legt Zuilhof uit. ’Veel polymeren hebben gewoon een patroon van aaaaaa of ababab. Maar wij kunnen nu polymeren maken met complexere monomeerpatronen, zoals abcd-abcd-abcd, of zelfs een patroon met een e of f, wat de mogelijkheden om de eigenschappen te variëren enorm vergroot.’

Nu het team aanzienlijke vooruitgang heeft geboekt met de synthese, ’is de volgende grote uitdaging om de opgeslagen informatie uit te lezen’, zegt Miloserdov. ’We kunnen peptiden lezen omdat we een mechanisme hebben om ze op een specifieke biochemische manier te splitsen. Iets soortgelijks zou nuttig zijn, en we zijn al aan het brainstormen over hoe we dit kunnen aanpakken.’

Han, Y. et al. (2025) Nat. Synth., DOI: 10.1038/s44160-025-00805-8