Klikchemie heeft sinds 2022 weinig introductie nodig. De klassieke kopergekatalyseerde koppeling van azide met een alkyn was goed voor de Nobelprijs van dat jaar. Maar bij die klassieke reactie is het natuurlijk niet gebleven. Chemici hebben het principe achter klikchemie verder uitgebreid en een van de succesvolle reacties is de zogenoemde sulphur(VI) fluoride exchange (SuFEx)-reactie, waarbij je sulfurylfluoride (SO₂F₂) aan een molecuul koppelt. Sulfurylfluoride zelf is echter een toxisch gas en wordt dus liever vermeden. Miguel Bernús, Daniella Mazzarella, Timothy Noël en collega’s van de Universiteit van Amsterdam omzeilen dat probleem en vergroten de snelheid van de reactie enorm met behulp van flowchemie.

Doorbraak

‘Voor mij is dit echt een doorbraak in de SuFEx-klikchemie’, zegt hoogleraar flowchemie Noël. ‘We maken in situ SO₂F₂ on demand, dus nét genoeg om de reactie volledig te laten verlopen. De HF die daarbij vrijkomt wordt meteen door de aanwezige base geneutraliseerd en vermits het flowsysteem gesloten blijft, komt er geen gas in de omgeving.’ Zo elimineer je dus het veiligheidsrisico.   

Maar dat je nu veiliger SO₂F₂ kunt maken is niet het meest bijzondere aan de studie; vooral de snelheid was verbluffend. ‘Eerst koppelden we kleine, medicijnachtige moleculen met de sulfurylgroep’, vervolgt Noël. ‘Dat ging zó snel, binnen twee minuten was de reactie compleet.’ De meeste reacties hadden een opbrengst boven de 80%. ‘Toen dachten we: als dit al zo snel gaat, waarom zouden we dan niet kijken naar de koppeling met peptides? En ook daar was de reactie binnen twee minuten gedaan.’ De koppeling is vrij selectief voor het aminozuur tyrosine, niet geheel verrassend vanwege de benzeenring die vaak ook aanwezig is in medicijnen. 

‘Ik ken bijna geen methode die dit zo snel en efficiënt kan’

‘Als je dan al zo ver gekomen bent, dan moet je door’, zegt Noël. ‘Het toppunt zou zijn als onze methode ook zou werken voor proteïnes, die zijn het meest moeilijk om te functionaliseren.’ En ook hier liegen de resultaten er niet om: in anderhalve minuut wisten ze β-Caseïne en myoglobine te voorzien van sulfurylfluoride. ‘Ik ken bijna geen methode die dit zo snel en efficiënt kan.’  

De flowmethode heeft nog meer voordelen. Zo maken ze SO₂F₂ uit de commercieel verkrijgbare en goedkope reagentia SO₂Cl₂ en KF. De onderzoekers laten die twee in een apart kamertje in het flowsysteem reageren. ‘Het SO₂F₂ dat dan ontstaat is deels opgelost, maar deels ook aanwezig in de vorm van kleine belletjes’, legt Noël uit. ‘Je moet dus niet te veel maken, 1,1 equivalent is al voldoende.’ Zodoende heb je veel minder nodig dan in een rondbodemkolf, waar je veel meer ruimte moet vullen en het SO₂F₂ ‘lekt’ naar de bovenkant van de kolf. ‘Ook genereer je weinig tot geen fluorafval met deze methode.’ 

Opschalen

De potentie voor opschalen is ook zeker aanwezig. Noël: ‘De huidige methode slaat de brug tussen milligrammen en een paar gram, genoeg materiaal om evaluaties mee te doen.’ Wil je nog groter, dan kun je denken aan meerdere reactoren parallel aan elkaar laten lopen of de reactoren vergroten. ‘Met wat aanpassingen in de buisgrootte moet kilogramschaal ook mogelijk zijn.’ Noël en zijn groep zijn druk bezig met vervolgonderzoek, maar hij laat er nog niet veel over los. ‘Ik ben daar nog wat voorzichtig in, maar het heeft in ieder geval met automatiseren te maken.’  

Bernús, M., Mazzarella, D. et al. (2023) Nat. Synth., DOI: 10.1038/s44160-023-00441-0