RNA is veel meer dan het loopjongetje van ons DNA. Zo lijken cellen met elkaar te communiceren door RNA uit te wisselen, zelfs tussen verschillende organismes. Maar over het effect zijn onderzoekers verdeeld.

RNA is lang gezien als slechts de boodschappenjongen van ons DNA (zie onderaan). De functie van dit molecuul blijkt echter aanzienlijk groter te zijn. Zo is begin dit jaar ontdekt dat het ook een rol speelt bij de werking van het gen Arc. Dit gen heeft een belangrijke taak in het geheugen. Het blijkt signalen te versturen tussen verschillende hersencellen. Als onderzoekers die signalen blokkeren, dan hapert de ontwikkeling van hersenverbindingen en kunnen de hersenen zich minder goed aanpassen. Die signalen blijken te bestaan uit blaasjes gevuld met RNA.

Het idee dat RNA fungeert als boodschapper tussen cellen bestaat al een paar jaar. ‘Er is behoorlijk veel bewijs dat verschillende soorten blaasjes genetische informatie bevatten en ook kunnen afleveren in doelcellen, maar hoe efficiënt het is en hoe het precies werkt, daar zijn we nog niet helemaal uit’, vertelt Michiel Pegtel, universitair hoofddocent in het Amsterdams UMC.

 

Sociaal RNA

Allerlei soorten RNA-moleculen gaan via blaasjes van de ene naar de andere cel. Omdat de blaasjes via de bloedbaan of andere lichaamsvloeistoffen reizen, kunnen de signalen door heel het lichaam gaan. Zo zouden cellen elkaar onder meer kunnen waarschuwen voor stress en infecties. Een Science-artikel uit 2013 heeft het zelfs over ‘sociaal RNA’, omdat niet alleen cellen binnen een organisme, maar ook cellen van verschillende organismes elkaar met RNA zouden kunnen bestoken. Zo lijken C. elegans-wormpjes elkaar signalen te kunnen sturen en zouden bacteriën invloed kunnen uitoefenen op de gastheer waarin ze zijn binnengedrongen.

 

‘De aangetoonde hoeveelheid RNA is nog erg klein’

Pegtels team publiceerde de afgelopen jaren meerdere artikelen in PNAS waarin het liet zien dat miRNA dat is geproduceerd door een virus dat menselijke cellen besmet naar andere cellen wordt getransporteerd via speciale blaasjes, exosomen. De onderzoekers gebruiken dit virus omdat het alleen bepaalde immuuncellen infecteert. Daardoor kun je aantonen dat het daadwerkelijk wordt getransporteerd. Bij gewoon menselijk RNA is dat moeilijk, omdat daarvan de plaats van productie nog niet valt te achterhalen. Binnenkort hoopt Pegtel te publiceren dat onbesmette cellen waarin viraal RNA beland is, daarvan ook daadwerkelijk ziek kunnen worden. Hij verwacht niet dat alleen virussen RNA-signalen kunnen produceren. ‘Virus­sen maken gebruik van in de cel aanwezige systemen.’

 

Nog veel vragen

Toch is niet iedereen ervan overtuigd dat het RNA dat van de ene naar de andere cel gaat echt signalen overdraagt. ‘Tot nu toe is de hoeveelheid RNA die is aangetoond in blaasjes nog erg klein en ik vraag me af of het echt relevant is’, zegt Reuven Agami, hoogleraar bij het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam. ‘En zelfs als het dat is, is het effect maar kortdurend.’

Pegtel erkent dat er met name over de hoeveelheid en de functie van de RNA-bevat­tende blaasjes nog veel vragen zijn. ‘Er zijn experimenten nodig waarbij je blaasjes met specifieke RNA-moleculen toedient aan cellen en vervolgens kijkt wat het effect daarvan is.’ Volgens Pegtel is het ook een uitdaging te bepalen hoeveel blaasjes de cellen in de praktijk uitwisselen en hoeveel er nodig zijn voor een effect.

‘Zelfs als de hoeveelheden relatief klein blijken, kan de invloed van de verstuurde RNA-moleculen aanzienlijk zijn’, legt Pegtel uit. Hij meent dat er weleens sprake zou kunnen zijn van een titratie-effect: in de cel zijn sowieso bepaalde hoeveelheden miRNA’s aanwezig, de moleculen afkomstig uit een andere cel maken in absolute zin nauwelijks uit, maar zouden het evenwicht kunnen doen omslaan. ‘En dan heb je er maar een paar nodig’, zegt Pegtel.

 

Graantje meepikken

Ondertussen is RNA-signalering hot geworden, onder meer doordat het kansen biedt om medicijnen af te leveren op de juiste plek in cellen. ‘Dat heeft veel geld naar het veld gebracht, maar ook veel sloppy science opgeleverd’, stelt Pegtel.

Vooral rond bepaalde subonderwerpen is een enorme buzz ontstaan. Pegtel liet een student een systematische review uitvoeren naar een daarvan: de pre-metastatische niche. Dat is het idee dat tumoren door RNA uit te scheiden, weefsels ‘klaarmaken’ om een tumorcel te ontvangen. Bij muizen is er bewijs dat die RNA-signalen uitzaaiingen vergemakkelijken: als je de macrofagen blokkeert die de RNA-blaasjes opruimen, neemt het aantal uitzaaiingen toe. Er zijn ook aanwijzingen dat het bij de mens optreedt, maar uit de review bleek dat er nog geen tien originele artikelen over waren verschenen en zo’n twintig keer meer reviews. Pegtel: ‘Ieder tijdschrift wil er iets mee, iedereen wil een graantje meepikken.’

 

Herinneringen transplanteren

Ook op het vlak van herinneringen zijn speculatieve vindingen gepubliceerd. Zo verscheen er in mei een artikel in eNeuro waarin een team onder leiding van David Glanzman van UCLA in de VS beschreef hoe het een herinnering had ‘getransplanteerd’ van de ene naar de andere slak – door RNA vanuit het centrale zenuwstelsel van de ene slak in te spuiten bij de andere. De onderzoekers denken dat RNA een cruciale rol speelt bij de vorming van herinneringen.

 

‘Er is nog wel fundamentele kennis nodig’

‘Herinneringen liggen niet opgeslagen in het RNA, maar dragen, net zoals bij DNA, de informatie over om vervolgens epigenetisch te worden vastgelegd’, benadrukt Glanzman. Hij erkent dat zijn conclusie nogal ingaat tegen de gangbare gedachte dat herinneringen liggen opgeslagen in de synapsen van de hersencellen en dat het nu wachten is op replicaties van andere onderzoeksgroepen. Ondertussen probeert zijn team uit te zoeken om wat voor type RNA het gaat en welke epigenetische veranderingen het precies teweegbrengt. Als RNA inderdaad zo’n belangrijke rol vervult, zou het een aangrijpingspunt kunnen zijn voor de behandeling van alzheimer.

En zo zijn er meer mogelijke toepassingen voor het ingrijpen op RNA-signalering. ‘Voordat die toepassingen er gaan komen, is nog wel fundamentele kennis nodig’, zegt Pegtel. Zelf heeft hij net een onderzoeksaanvraag de deur uitgedaan om RNA-signalering te gaan manipuleren met behulp van CRISPR-Cas. Ondertussen probeert hij bij zo veel mogelijk collega’s het hoofd koel te houden. ‘Ik ken de geschiedenis van gentherapie, wat ook zo gehypet werd. Ik wil niet dat ze over een paar jaar zeggen ‘die exosomen, dat is niks meer’.’

 

Achtergrond: RNA in vogelvlucht

Volgens het centrale dogma van de moleculaire biologie is RNA de boodschapper die genetische informatie overbrengt om eiwitten te produceren. Afgelopen twintig jaar is echter gebleken dat RNA veel meer doet. Het blijkt een extreem veelzijdig molecuul, waarvan inmiddels meer dan dertig types bekend zijn, zoals long noncoding (niet coderend voor eiwitten) RNA, miRNA en enhancer RNA. RNA vormt meestal complexen samen met eiwitmoleculen en kan onder meer fungeren als enzymen, DNA beschermen tegen indringers zoals virussen en een regulerende rol spelen bij afschrijven en aan- en uitschakelen van genen. De werking van het RNA zelf is ook nog te finetunen, door de code en de functie ervan te wijzigen. Hierdoor kunnen cellen zich aan uiteenlopende acute omstandigheden aanpassen, wat kansen biedt voor nieuwe therapieën.