Een veelbelovend alzheimermedicijn dat plaquevorming in de hersenen afremt, heeft geen positieve invloed op de cognitieve vermogens van patiënten met milde dementie. De vraag rijst nu of plaques wel de oorzaak van de ziekte zijn.

Plaques, klonten van het abnormale eiwit bèta-amyloïd, zijn sinds Alois Alzheimer ze ontdekte het kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Eind november bleek echter dat solanezumab, een middel van Eli Lilly gericht tegen ophoping van bèta-amyloïd, de cognitieve functie van patiënten met een milde vorm van dementie niet noemenswaardig verbetert. Daarmee winnen critici van de ‘amyloïd-hypothese’ terrein.

‘Twintig jaar geleden keek iedereen je nog vreemd aan als je zei dat er geen een-op-eenrelatie is tussen plaques en dementie’, zegt Guus Smit, hoogleraar neurobiologie aan de VU in Amsterdam. Nu is het veld er volgens hem wel over eens dat plaques het pathologische kenmerk zijn, maar dat de cognitieve achteruitgang het gevolg is van een combinatie van factoren, waardoor zenuwcellen slechter gaan functioneren en afsterven. Sommige ouderen hebben hersenen vol plaques, maar zijn niet dement.

Opruimen

‘Voor een neurobioloog zijn plaques niet erg interessant. Dan ben je veel te laat. Oplossingen moeten komen van herkennen en behandelen van de heel vroege fase’, meent Smit. ‘En er zijn meer eiwitten belangrijk, zoals het tau-eiwit, dat in de zenuwcellen samenklit net als bèta-amyloïd. Beide lijken zich te gedragen als prionen (abnormaal gevouwen eiwitten die normale eiwitten aanzetten tot verkeerd vouwen, red.) en zich als een infectie door de hersenen te verspreiden.’

‘Er zijn meer eiwitten belangrijk’

Voordat er sprake is van plaques zwermen de bèta-amyloïdeiwitten in overmaat rond in de hersenen en plakken aan elkaar tot oligomeren van enkele eiwitten. ‘Die heten niet voor niets toxic oligomers. Ze verstoren van alles in het brein’, vertelt Smit. Zijn hoop is die eiwitten vroegtijdig aan te pakken. In alzheimermuismodellen bleek het mogelijk geheugenproblemen veroorzaakt door bèta-amyloïd, dus voordat er plaques ontstaan, te herstellen.

In de hersenen zitten niet alleen zenuwcellen, het overgrote deel (90 %) zijn gliacellen die het zenuwnetwerk ondersteunen. Die cellen zitten nu prominent in het verdachtenbankje voor hun rol bij de ontstekingsreacties die ontstaan wanneer plaques ten tonele verschijnen. ‘De microglia, de macrofagen van het brein, herkennen de plaques als lichaamsvreemd en proberen ze op te ruimen’, zegt Elly Hol, hoogleraar gliabiologie van hersenziekten aan het UMC Utrecht Hersencentrum. Dat is volgens haar een van de gangbare theorieën. ‘Bij die ontstekingsreactie komen stoffen vrij, waarop andere gliacellen die de synapsen verzorgen, reageren. Hierdoor verwaarlozen ze hun normale ondersteunende rol bij signaaloverdracht en gaan de synapsen minder goed functioneren. Dan kun je de situatie krijgen dat de microglia, die alles opruimen dat niet in het brein thuishoort, ook de synapsen gaan aanvallen en opeten, met dementie tot gevolg’, vertelt Hol. Muismodellen bevestigen dit.

Chronisch

De grote vraag is nu in welk stadium microglia de plaques herkennen en de daardoor veroorzaakte ontstekingsreactie chronisch wordt. De plaques die de ontsteking veroorzaken, verdwijnen immers niet. ‘Een recente studie onder ouderen met plaques laat zien dat die ontstekingsreactie inderdaad plaatsvindt in de groep die dement is en niet in de niet-demente groep’, vertelt Hol. ‘De oorzaak blijft een groot mysterie. Het kan in het DNA liggen of aan een combinatie van omgevingsfactoren, net zoals sommige mensen allergisch voor iets zijn en anderen niet.’