DAGL-enzym met inhibitor, hier een analoog van DH376.

Met een vrij simpele lipase-inhibitor kun je de vethuishouding in de hersenen dusdanig omgooien dat ontstekingsprocessen worden geremd. Wellicht kun je zo ooit iets doen tegen ziektes als alzheimer en parkinson, stellen Leidse en Californische onderzoekers in PNAS.

Om precies te zijn blokkeer je er twee diacylglycerol-lipases mee, DAGL-alfa en -bèta, die verantwoordelijk zijn voor de synthese van 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Dit lipide is een zogeheten endocannabinoïde dat in de hersenen dient als signaalmolecuul. Bovendien kan het worden gehydrolyseerd tot arachidonzuur, dat weer wordt omgezet in prostaglandines die een belangrijke rol spelen bij ontstekingen.

Er zijn wel eens gen-muizen gecreëerd die geen DAGL aanmaken, maar daaraan kon je de functie van deze enzymen niet echt goed aflezen. Spuit je zo’n inhibitor in en stuur je na een paar uur de herseninhoud door de massaspectrometer, dan zie je het effect veel duidelijker: zowel van 2-AG als arachidonzuur wordt veel minder aangemaakt en het hele lipiden-signaalnetwerk wordt in hoog tempo gereorganiseerd. Het eindresultaat lijkt ontstekingsremmend.

De inhibitoren DH376 en DO34 konden worden gevonden dankzij ‘comparative chemoproteomics', een techniek die laatste auteur Mario van der Stelt en promovendus Marc Baggelaar vorig jaar presenteerden in JACS. “We begonnen met een fluorescente inhibitor die niet echt specifiek is en meerdere eiwitten uit dezelfde klasse bindt’, legt Van der Stelt uit. “Zo kun je competitief andere stoffen testen die wél specifiek zijn. Bij het eiwit waaraan ze het beste binden verdringen ze de fluorescentie. De JACS-publicatie betrof een verfijning waarbij je in plaats van de fluorescentie een biotine gebruikt. Na isolatie met behulp van streptavidine-beads kun je de eiwitten dan identificeren met massaspectrometrie.”

In eerste instantie werden de gevonden inhibitoren gepresenteerd als potentieel middel tegen obesitas, maar de nu gepresenteerde experimenten doen vermoeden dat ze veel meer aanrichten en dat je er dus ook veel meer mee kunt bereiken.

Van der Stelt voorspelt wel dat het nog jaren zal duren eer ze kunnen worden uitgeprobeerd bij mensen. Te meer daar die het experiment ook nog moeten overleven zodat bemonstering van de hersenen uitgesloten lijkt. “Maar de lipiden kun je ook aantonen in ruggenmergvocht of in bloedplasma.”

bron: PNAS, Universiteit Leiden