CcdA (groen) wrikt gyrase (oranje/rood) van CcdB (blauw) af

Belgen ontrafelen mechanisme van bacteriële zelfdestructie

Belgische onderzoekers hebben voor het eerst weten te achterhalen hoe een toxine-antitoxinecomplex van een bacterie in elkaar zit, zo melden ze in het tijdschrift Molecular Cell. Mogelijk kan er nu een nieuwe klasse van antibiotica worden bedacht die deze ‘interne tijdbom’ voortijdig laat afgaan, juicht het Vlaamse biotechnologie-instituut VIB.

Toxine-antitoxinecomplexen bestaan uit een gif en een tegengif, die door een en hetzelfde ‘T-A gen’ worden geproduceerd. Als alles goed gaat, houden beide stoffen elkaar in evenwicht. Maar raakt het T-A gen beschadigd en houdt de productie op, dan gaat de bacterie dood omdat het gif minder snel wordt afgebroken dan het tegengif. Dergelijke genen zitten vaak op strategische plekken in het bacteriële DNA. Als ze kapot gaan, is de kans groot dat de genen ernaast ook niet meer in orde zijn. Dankzij het toxine krijgt de bacterie niet meer de kans om die schade verder door te geven.

VIB-onderzoekers aan de Vrije Universiteit Brussel zijn er nu in geslaagd om via röntgenkristallografie het ccd-complex in beeld te brengen, een van de vijf T-A mechanismen in E. coli. Het toxine hiervan, genaamd CcdB, blokkeert het enzym gyrase dat een belangrijke functie vervult bij de replicatie van bacterieel DNA. Het antitoxine CcdA splitst het CcdB-gyrase-complex weer; dit proces wordt rejuvenatie genoemd. Bijzonder aan CcdA is dat een deel ervan zichzelf normaal gesproken niet vouwt; dat is de reden dat het antitoxine sneller wordt afgebroken en tevens de reden dat die röntgenkristallografie zo lastig was.

De Belgen hebben nu laten zien dat CcdB (in de praktijk is het een dimeer, CcdB2) twee plekken heeft waar CcdA zich aan kan binden. Die overlappen elkaar gedeeltelijk, en opvallend is dat een van de twee een 106 keer grotere affiniteit voor CcdA heeft dan de andere.

Voor het splitsen van een CcdB2-gyrasecomplex is alleen de ‘sterke’ CcdA-bindingssite nodig. Als zich daar CcdA aan hecht wordt de bindingssite voor gyrase, die er vlak naast zit, enigszins uit zijn verband getrokken.

De tweede CcdA-bindingssite heeft te maken met de zelfregulering van het systeem. Hij wordt pas gebruikt als alle ‘sterke’ sites bezet zijn en er toch nog vrij CcdA over is. CcdB2 met tweemaal CcdA blijkt een soort ketens te kunnen vormen, en die ketens blokkeren de expressie van het T-A gen. Raakt daardoor de voorraad CcdA op, dan worden de ketens vanzelf afgebroken en komt de productie weer op gang.

bron: VIB

Onderwerpen