Antilichaam vs. zwabberend enzym.

De inactieve vorm van het eiwit GAD65 ziet er heel anders uit dan de actieve. En nu we dat weten kunnen we wellicht iets aan diabetes type 1 doen, schrijven Australische onderzoekers in PNAS.

Zoals bekend is die type 1-diabetes een autoimmuunziekte waarbij mensen antistoffen gaan aanmaken tegen hun eigen insulineproductiesysteem. En soms kun je dat jaren van tevoren zien aankomen doordat de patiënt antistoffen vormt tegen GAD65.

Het verband tussen die twee verschijnselen is nog onduidelijk. GAD65 (voluit glutamaatdecarboxylase met een massa van 65 kilodalton) is één van de enzymen die de aanmaak van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) katalyseren. Dat doet het in het hele zenuwstelsel, en zeker niet alleen in de alvleesklier waar de insulineproductie plaatsheeft. Mogelijk is het een kwestie van evolutionaire pech, en lijken beide doelwitten per ongeluk zo veel op elkaar dat dezelfde antistof er op past.

Er zijn dan ook al pogingen gedaan om GAD65 in te zetten als anti-diabetesvaccin. Tot nu toe zonder veel succes.

Het Australische onderzoek maakt nu iets meer duidelijk. Er bestaan meerdere glutamaatdecarboxylases, en GAD65 is de vorm die voor de fijnregeling van de GABA-productie moet zorgen. Hiertoe is het eiwit uitschakelbaar, via een cascadereactie die leidt tot het tijdelijk loslaten van de cofactor pyridoxamine 5’-fosfaat.

En bij dat uitschakelen blijkt ook de 3D-vorm van het eiwit sterk te veranderen. GAD65 is een dimeer en de actieve vorm is tamelijk rigide, maar zonder de cofactor worden beide helften niet meer strak tegen elkaar aan gehouden en gaan ze een beetje fladderen. Er lijkt dan ook een hele reeks inactieve conformaties te bestaan, die voortdurend in elkaar overgaan.

En kennelijk hechten de antilichamen zich alleen aan een of meer inactieve vormen. Dat verklaart waarom GAD67, een glutamaatdecarboxylase dat sprekend op GAD65 lijkt, totaal geen last van die antilichamen heeft. GAD67 zorgt namelijk voor het basisniveau van GABA en is daarom continu actief.

Met klassieke röntgenkristallografie kom je daar waarschijnlijk nooit achter, omdat je je eiwit dan in één bepaalde conformatie in een kristal vastvriest. De Australiërs ontdekten het door het dynamische gedrag van GAD65 te simuleren met behulp van een supercomputer. Met de resultaten in de hand keken ze vervolgens nog eens goed naar diffractiepatronen die ze kregen door het eiwit te bestoken met zeer intense röntgenstraling uit een synchrotron. Die patronen bleken toen ineens goed te verklaren.

Het nu verkregen plaatje is nog niet gedetailleerd genoeg om de binding met die antilichamen te verklaren. Hoe het kan dat het immuunsysteem er überhaupt zo negatief op reageert is ook nog een raadsel. Maar in elk geval weten de Australiërs nu in welke richting ze verder moeten zoeken.

bron: Monash University, PNAS

Onderwerpen