Ribosomen kun je zo ver krijgen dat ze een handvol eiwitten niet meer aanmaken en de rest wel. Dat opent farmacologische mogelijkheden waarvan niemand had durven dromen, blijkt uit een publicatie in PLOS Biology.

Die ribosomen zijn universele eiwitfabriekjes. Elk organisme lijkt maar één type te hebben, en tot nu toe dacht iedereen dat je de eiwitproductie alleen in haar geheel kunt uitzetten. Antibiotica als erytromycine werken zo: die blokkeren bacteriële standaardribosomen en laten het menselijke model met rust.

Om selectief van één eiwit af te komen moet je óf het desbetreffende gen uitschakelen óf iets vinden dat selectief aan dat eiwit bindt. Dat eerste is bij mensen nog niet haalbaar en het tweede lukt lang niet altijd. Vandaar dat veel eiwitten bekend staan als undruggable oftewel niet met geneesmiddelen aan te pakken.

Behalve, naar nu blijkt, wanneer je een geneesmiddel laat binden aan een eiwitketen waar het ribosoom nog mee bezig is. Dat ribosoom zit om de groeiende eiwitketen heen als een soort tunnel die enkele tientallen aminozuurbouwstenen omvat, en het lijkt er op dat een extra uitsteeksel aan een of meer van die aminozuren de keten letterlijk kan laten vastlopen.

Op dat moment is de eiwitketen per definitie nog niet gevouwen, dus je hebt niet te maken met een specifieke 3D-vorm waar het geneesmiddel aan moet binden. Het hoeft alleen maar te passen op een bepaalde aminozuurvolgorde aan het begin van de keten. Of het dan álle eiwitten pakt die toevallig dezelfde aminozuurvolgorde vertonen is de vraag; zo’n eiwitketen is nooit kaarsrecht en het zou kunnen dat kronkels even verderop bijdragen aan het effect. Maar duidelijk is dat het aantal aangetaste eiwitten sowieso beperkt is.

Het idee is afkomstig uit een R&D-lab van farmagigant Pfizer, die Jamie Cate en collega's van de UC Berkeley betaalde om het uit te zoeken. Va high-throughputexperimenten wist Cate inderdaad een molecuul genaamd PF-06446846 (zie de afbeelding) uit de stoffenbibliotheek te vissen dat bij muizen de productie van een eiwit genaamd PCSK9 laat vastlopen. Dat eiwit is essentieel voor de cholesterolhuishouding en bij die muizen zie je inderdaad de LDL-cholesterolspiegel in het bloed met 58 % afnemen.

Qua aminozuurvolgorde zouden enkele tientallen andere muizeneiwitten ook last van PF-06446846 moeten hebben, maar in de praktijk lijkt dat maar voor een deel van die eiwitten op te gaan. Om een beetje te kunnen voorspellen wat zo’n ribosomenremblok doet, is duidelijk nog veel meer onderzoek nodig. Maar dat deze benadering überhaupt kan werken, is al groot nieuws.

bron: PLOS