Computersimulaties hebben de ideale pijnstiller voor muizen opgeleverd. PZM21 lijkt niet op morfine maar werkt net zo goed terwijl de bijwerkingen en het verslavende effect uitblijven, meldt Nature.

Of het bij mensen net zo fijn werkt als bij die muizen moet je maar afwachten, maar het zou goed kunnen omdat het werkingsmechanisme van morfine óók hetzelfde is bij beide diersoorten.

Al langer is bekend dat morfine inwerkt op een G-eiwitgekoppelde receptor (GPCR) genaamd µOR die zowel de pijnstilling als de verslaving veroorzaakt. Maar pas sinds is gelukt om dit membraaneiwit te laten uitkristalliseren en de structuur te bepalen, wordt een beetje duidelijk hoe het werkt. Morfine dwingt het in een bepaalde conformatie waardoor het kan binden met twee andere eiwitten die elk het begin vormen van een eigen signaalroute: een G-eiwit stuurt de pijnstilling aan en eentje genaamd β-arrestine veroorzaakt de bijwerkingen.

Als je dus een molecuul kunt vinden dat µOR in een net iets andere vorm trekt zodat dat G-eiwit nog wel wordt gebonden maar β-arrestine niet, ben je spekkoper.

Op de computer probeerde een grote groep onderzoekers van Stanford, UC San Francisco en de University of South Carolina daarom drie miljoen commercieel verkrijgbare moleculen uit op de bindingsplek van µOR, elk in 1,3 miljoen verschillende standen. De 2.500 die het beste pasten beoordeelden ze op originaliteit: als iets in de verte nog op morfine leek, had verder testen weinig zin. De 23 mooiste exemplaren testten ze daadwerkelijk in het lab uit.

Van die 23 bleken er zeven daadwerkelijk µOR te kunnen binden, alleen niet goed genoeg. Vandaar dat de onderzoekers een stuk of 500 analogen hebben uitgeprobeerd met telkens een iets andere chemische structuur; de delen die rechtstreeks aanbepaalde aminozuren van µOR moesten binden lieten ze ongemoeid.

Uiteindelijk rolde daar PZM21 uit, het blauwe molecuul in de afbeelding. Te zien is dat het aan acht aminozuren van µOR tegelijk bindt.

Zoals gezegd is PZM een prima pijnstiller voor muizen, wat in de praktijk wordt uitgetest door de dieren met hun pootjes op een hete plaat te ztten en te kijken hoe ze reageren. Verslaving is een kwestie van gedragsstudies; de belangrijkste andere bijwerking zit in ademhalingsproblemen die je gewoon kunt zien optreden.

De auteurs geven toe dat ze waarschijnlijk heel veel mazzel hebben gehad. Maar ze blijven bij de conclusie dat ze een prima methode te pakken hebben om totaal nieuwe medicijnen te vinden die passen op een GPCR.

bron: Nature, UCSF