Uit farmaceutische stoffenbibliotheken kun je niet alleen inspiratie halen voor nieuwe medicijnen, maar ook voor katalysatoren om die medicijnen te máken. Zo kun je je de moeite van het bouwen van nieuwe katalytische stoffenbibliotheken besparen, suggereert een recente publicatie in Nature Chemistry.


Eric Hansen, Daniel Weix en collega’s van de University of Rochester en farmagigant Pfizer richten zich daarbij op homogene katalyse door complexen van overgangsmetaalionen en organische liganden. Tot nu toe gebruikt men daar vooral edelmetalen voor, met fosfines als liganden. Dáár bestaan inmiddels uitgebreide collecties van, zodat je voor bijna elke reactie wel iets bruikbaars kunt vinden.

Binnen de farma groeit echte de wens om over te schakelen op goedkopere en minder schaarse metalen, zoals ijzer, kobalt, nikkel of koper. De ervaring leert dat je dan aan die fosfinebibliotheken niet zo veel meer hebt. Meestal presteren dergelijke metalen namelijk beter in combinatie met liganden waarin stikstof zit verwerkt in plaats van fosfor. En zulke ligandenbibliotheken bestaan nog niet.

Weix en collega’s hebben zich nu echter gerealiseerd dat zulke N-heterocyclische verbindingen, dus ringen met hier en daar een N in plaats van een C, óók als kandidaat-geneesmiddel uiterst populair zijn. Farmaceutische stoffenbibliotheken zitten er dus vol mee - en dan heb je het over honderdduizenden verbindingen diede homogene katalyse nog nooit heeft uitgeprobeerd.

Het idee is nu om uit de structuur van een N-heterocyclisch ligand, dat het een béétje doet, het gedeelte te knippen waarvan je vermoedt dat het essentieel is voor de werking. In de stoffenbibliotheek zoek je vervolgens naar verbindingen waarin dat structuurelement integraal voorkomt. En die probeer je uit als alternatief ligand in de hoop dat de prestaties beter zijn.

Weix probeerde het uit met een [(2-pyridyl)-C-X]-motief. Zijn vaste katalysatorenleverancier Strem Chemicals heeft er daar maar 25 van op voorraad. De Pfizerbibliotheek (2,8 miljoen verbindingen) bleek ruimer gesorteerd: zelfs met de restricties dat X een N moest zijn en de aanwezige voorraad groter dan 2 gram, rolden er ruim 1.500 alternatieven uit.

Uiteindelijk zijn er 82 van uitgeprobeerd, waarvan er negen bruikbaar waren. Dat bleken vooral pyridyl-2-carboxamidines en (2-pyridyl)-gesubsititueerde alifatische N-heterocyclische verbindingen te zijn. Een tweede zoektocht naar verbindingen uit deze twee groepen leverde 31 nieuwe liganden op waarvan er zeven beter waren dan het oorspronkelijke ligand. Dat waren bijna allemaal pyridyl-2-carboxamidines.

Op dit punt was Weix door de voorraad pyridyl-2-carboxamidines uit de bibliotheek heen en moest hij zelf nieuwe gaan synthetiseren. Maar hij wist toen tenminste wel dat dat het proberen waard was.

bron: University of Rochester