Tanja Weil maakt supramoleculaire materialen op basis van humane peptides. Haar multidisciplinaire benadering volgt uit het onderzoek. ‘Je begint met een afgebakende, kleine vraag en dan blijken je vindingen een veel bredere relevantie te hebben.’

Het menselijk lichaam is de perfecte bron van inspiratie voor Tanja Weil, hoogleraar macromoleculaire synthese en directeur van het Max Planck Instituut voor Polymeeronderzoek in Mainz. ‘Ons lichaam moet doorlopend allerlei bedreigingen weerstaan. Daaruit kunnen we ideeën halen voor nieuwe therapieën.’ Als Weil het heeft over therapieën, bedoelt ze zelfassemblerende designer-peptidenanomaterialen die het gedrag van cellen kunnen beïnvloeden. We spraken haar tijdens chemie­conferentie CHAINS 2018, waar ze haar zeer multidisciplinaire onderzoek presenteerde.

Je houdt je bezig met organische synthese, virologie, celbiologie, oncologie, supramoleculaire chemie en machine learning. Welke rol speelt jouw onderzoeksgroep in die mix van vak­gebieden?

‘In de kern is mijn groep een synthesegroep. We ontwikkelen strategieën voor
de synthese van nieuwe materialen met nieuwe functionaliteiten voor medische toepassingen.’

Aan wat voor materialen en synthesetechnieken moet je dan denken?

‘Humane peptides vormen het uitgangspunt. Cellen zijn in staat om vanuit peptides via zelfassemblage heel goed gedefinieerde structuren op te bouwen met precies de juiste functionele eigenschappen. Dat willen wij ook kunnen en daarom kijken we naar het natuurlijke assemblageproces. Hoe wordt dat gestuurd en hoe bepaalt dat proces de eigenschappen van de uiteindelijke structuur? Daarnaast gebruiken we de natuurlijke structuren als sjabloon om nieuwe materialen met goed gecontroleerde functies te maken. Uiteindelijk hopen we heel gericht functionele materialen te kunnen ontwerpen.’

Kun je een voorbeeld geven van wat de materialen die jullie maken zoal doen?

‘Onze materialen bestaan uit korte peptides die assembleren tot vezeltjes en vezelachtige structuren. We hebben inmiddels veel verschillende van dergelijke peptide­nanomaterialen ontwikkeld met heel diverse eigenschappen. We hebben bijvoorbeeld materialen die zenuwcellen stimuleren tot groei; virussen binden; interacties met celoppervlakken aangaan; celmigratie beïnvloeden; zowel virussen als cellen kunnen binden en ook materialen die de infectiviteit van virussen vergroten. Al die materialen zijn voortgekomen uit samenwerkingen met biomedische onderzoekers en artsen in gebieden als infectieziektes, oncologie en regeneratieve geneeskunde.

'We richten ons nadrukkelijk op de structuur-functierelaties’

De grote vraag voor ons is hoe de samenstelling en de structuur van de nanovezels de bioactiviteit bepaalt. Kunnen we daarvoor algemene principes definiëren? Waarom bindt de ene nanovezel een virus en stimuleert de andere nanovezel celgroei? Door dit op fundamenteel niveau te bestuderen, denk ik dat we meer grip krijgen op het ontwerpproces.’

Maar hoe houd je grip op het onderzoek zelf als je zo breed kijkt en zo veel verschillende natuurlijke voorbeelden en synthetische mogelijk­heden hebt?

‘Die breedte is gaandeweg ontstaan. Het begon allemaal heel klein door een samenwerking met leukemie-onderzoekers. Ik wilde uitzoeken of we de groei van leukemiecellen konden beïnvloeden met nanomaterialen op basis van peptides. Dat bracht ons op het spoor van een bepaalde cytokinereceptor op de leukemiecellen die werd gemoduleerd door een van onze materialen. Die receptor speelt een rol bij celmigratie, dus het bewegen van cellen. Dat is natuurlijk relevant voor uitzaaiingen, maar het meest interessante was wel dat diezelfde receptor ook een rol speelt bij de opname van virussen, waaronder hiv. Dus als je een materiaal hebt dat iets met die receptor doet, kun je ook gaan denken over een toepassing richting infectieziektes.

Zo rol je van het een in het ander en dat zien we veel vaker. Je begint met een afgebakende, kleine vraag en dan blijken je vindingen een veel bredere relevantie te hebben en leiden dan weer tot nieuwe onderzoeksprojecten in ogenschijnlijk heel andere richtingen. Maar om die bredere relevantie te herkennen, heb je de expertise nodig van andere groepen.’

Die andere groepen moeten dan wel bereid zijn net zo breed te kijken. Hoe geef je zo’n samenwerking vorm?

‘Samen met twee onderzoekers van de universiteit in Ulm, van wie een werkt aan moleculaire virologie en de ander aan experimentele oncologie, heb ik een onderzoekscentrum opgezet waarin we het humane peptidoom doorzoeken met als doel de functionele eigenschappen van humane peptides in kaart te brengen. Peptides spelen een rol bij bij transport, celgroei, interacties met virussen, interacties met cellen en kankercellen. Er zijn veel overlappende kenmerken. In mijn groep gebruiken we de sequenties van bioactieve peptides om synthetische analogen te maken die een bepaalde activiteit laten zien om op fun­damenteel niveau te begrijpen hoe de patronen in de vezels samenhangen met de functionele eigenschappen.’

Heeft dat al tot concrete resultaten geleid?

‘Uit het voorbeeld van de receptor op leukemiecellen die ook belangrijk is voor hiv, is inmiddels een nieuw materiaal voortgekomen dat de opname van virusdeeltjes in de cel verhindert. Een andere mooi voorbeeld is de ontdekking van een fragment uit een van de hiv-envelopeiwitten. Dat fragment is in staat te zelfassembleren in cross-beta-sheetstructuren, je krijgt dan de structuur van een amyloïde vezel. Die vezeltjes blijken extreem infectief: als ze aan hiv binden, dan vliegt de infectiviteit omhoog.

Toen zijn we gaan kijken wat de mechanismes hierachter zijn en welke sequenties dat effect laten zien. Zo kwamen we terecht bij verschillende nanovezels waarvan sommige interacties aangaan met virussen, andere met het celoppervlak en weer andere met beide. Een van de materialen die aan celoppervlakken bindt, is in staat om de groei van zenuwcellen te stimuleren. Uit die vondst is nu een nanovezel voortgekomen die in een muismodel zenuwschade kan herstellen.’

Is het realistisch om te zoeken naar algemene ontwerpprincipes als je zo van het een in het ander rolt?

‘We richten ons heel nadrukkelijk op de structuur-functierelaties, die willen we begrijpen. Bij de amyloïde vezeltjes die hiv veel infectiever maken, hebben we bijvoorbeeld uitgebreid gekeken wat daar precies gebeurt. We vonden dat sequenties met positieve ladingen en met lipofiele aminozuren de virusdeeltjes heel goed kunnen binden, alsof je kralen aan snoer rijgt. Tegelijkertijd zijn de vezeltjes in staat om te hechten aan het celoppervlak en raken ze geïntegreerd in de extracellulaire matrix. Je krijgt daardoor een veel hogere viral load, er zijn gewoon veel meer virusdeeltjes in de buurt van het celoppervlak, waardoor de kans op binnendringen toeneemt.

‘Ik zie mezelf als een soort tolk die continu data vertaalt’

Dan ga je variëren in de samenstelling van je vezels en we weten nu dat negatief geladen aminozuren ook zorgen voor vezelvorming en dat sommige tevens virussen kunnen binden, maar die materialen hechten niet meer aan het celoppervlak. Dat is interessant, want dan krijg je iets in handen om die activiteiten te scheiden. Dat je gericht een materiaal kunt maken dat alleen virussen bindt, of juist alleen cellen of beide.’

In hoeverre lijken de synthetische analogen op hun natuurlijke voor­beelden?

‘Ik blijf het liefst zo dicht mogelijk bij de natuurlijke peptides vanwege de biocompatibiliteit. De natuurlijke aminozuren geven ons een rijk portfolio aan chemische mogelijkheden, maar tegelijkertijd willen we controle over onze materialen en er gericht zaken aan kunnen veranderen. Daarom gebruiken we ook niet-natuurlijke groepen die we koppelen aan aminozuren. Vooral boronzuurgroepen, die zorgen voor wateroplosbaarheid, kunnen waterstofbruggen vormen en zijn inzetbaar voor dynamische covalente chemie. De boronzuurgroepen geven ons een chemisch handvat voor bio-orthogonale chemie.’

Een bekend probleem bij medische toepassingen is dat het heel lastig is om onderscheid te maken tussen cellen, bijvoorbeeld tussen kankercellen en gezonde cellen. Hoe specifiek zijn de materialen die je maakt?

‘Veel van onze materialen zijn nog niet celspecifiek, die plakken aan allerlei cellen. Juist door chemische functionaliteiten in te brengen, hopen we de vezels wel specifiek te laten binden aan het gewenste celtype. Ook hiervoor kijken we weer naar de natuur. Virussen en bacteriële toxines zijn vaak heel specifiek gericht op bepaalde cellen. Daaruit kun je ideeën voor nieuwe herkenningspunten halen.’

Nog even terug naar de structuur-functierelaties. Hoe ga je die bepalen voor de schier oneindige hoeveelheid combinatiemogelijkheden die er zijn om dergelijke vezels te maken?

‘Dat vraagt om nieuwe benaderingen. We hebben een nieuwe manier nodig om onze experimenten te analyseren en ik zie daarom een toenemende rol voor machine learning. Wij chemici moeten nog veel meer gebruikmaken van de enorme groei van de hoeveelheid rekenkracht.’

Weer een expertise erbij dus.

‘Ons werkveld wordt breder en breder. Je hebt steeds meer mensen met uiteenlopende expertise nodig. En als je meer complexe onderwerpen bestudeert, wordt de organisatie van het onderzoek ook complexer. Als materiaalontwerper ben je echt de spin in het web. Je communiceert met iedereen en moet dus overal iets van begrijpen. Ik zie mezelf ook als een soort tolk die continu data vertaalt van het ene naar het andere vakgebied. Soms denk ik weleens dat het makkelijker zou zijn om me gewoon op de synthese van een type molecuul te richten, maar ja, ik ben nou eenmaal nieuwsgierig en vind al die andere velden te interessant.’

Onderzoekers die werken aan multidisciplinaire onderwerpen lopen nog vaak tegen de klassieke disciplinaire grenzen van de academische wereld aan.

‘Dat is zeker een probleem. Het is lastig om je concrete bijdrage te laten zien in brede samenwerkingen. Het moeilijke van de chemie is dat je in het eigen veld scoort met complexe moleculen en ingewikkelde syntheses, maar dat is meestal niet inzetbaar voor medische toepassingen. Mijn samenwerkingspartners zijn niet geïnteresseerd in een complexe structuur, zij willen een oplossing. We hebben echt een nieuwe manier nodig om naar wetenschap te kijken en de waarde van onderzoek te beoordelen. We moeten meer oog hebben voor hoe wetenschap nu wordt uitgevoerd.’

CV Tanja Weil

2017 directeur Max Planck Instituut voor Polymeer­onderzoek, Mainz
2012 ERC Synergy Grant
2010 directeur Instituut voor Organische Chemie, universiteit van Ulm
2008-2010 associate professor, National University of Singapore
2002-2008 diverse leidinggevende functies, Merz Pharmaceuticals, Frankfurt
2003 Otto Hahn-medaille, Max Planck Gesellschaft
2002 promotie, summa cum laude, Max Planck Instituut voor olymeeronderzoek

Credit: Thijs ter Hart / CHAINS