Antilichamen spelen een essentiële rol in ons afweersysteem en langdurige immuniteit tegen ziektes. Ze helpen het lichaam om virussen en bacteriën op te ruimen door te binden aan specifieke antigenen aan hun oppervlak. Om deze binding te optimaliseren kan het immuunsysteem de structuur van antilichamen door de jaren heen bijschaven.

Nu hebben onderzoekers van de Universiteit Utrecht en internationale partners ontdekt dat het merendeel aan afweerstoffen juist nauwelijks verandert. Ze toonden dit aan in bloedmonsters die ze een jaar lang afnamen bij elf gezonde vrijwilligers. Zij kregen in dat jaar drie keer een vaccinatie tegen COVID-19. Eerste auteur en moleculair bioloog Danique van Rijswijck van de Universiteit Utrecht: ‘Over een jaar tijd zagen we precies dezelfde antilichamen met dezelfde concentratie het antilichaamrepertoire domineren, ondanks de vaccinaties. Dat ging geheel tegen onze verwachting in.’

Onveranderde klonen

Wanneer je lichaam voor het eerst in aanraking komt met een virus, activeert het speciale immuuncellen (B-cellen). Tijdens een eerste fase van de afweerreactie rijpt een deel van de B-cellen tot kortlevende plasmacellen, gespecialiseerde afweercellen die antilichamen tegen het virus produceren. Elke plasmacel maakt één specifiek soort antilichaam aan met een unieke structuur – een zogeheten kloon. Omdat een gedeelte van de B-cellen blijft ontwikkelen tot nieuwe plasmacellen, ontstaan voortdurend nieuwe klonen. Hun structuur bouwt voort op de structuur van vorige klonen, waardoor ze hun functie (bijvoorbeeld het herkennen van het COVID-virus) mogelijk nog beter kunnen vervullen.

Omdat deze plasmacellen kort leven, verdwijnen hun antilichamen al na een paar weken uit het bloed. Dat verandert bij een langdurige immuunrespons, wanneer een deel van de B-cellen verandert in langlevende plasmacellen die zich verplaatsen naar het beenmerg. ‘Als je een infectie na twintig jaar opnieuw krijgt, zal je waarschijnlijk net wat andere afweerstoffen aanmaken’, vertelt Van Rijswijck. ‘Behalve dus als langlevende plasmacellen het beenmerg hebben bereikt. Die maken daar dan voortdurend kopieën van identieke klonen tegen deze infectie aan.’

Met hun studie wilden de onderzoekers oorspronkelijk de immuunrespons in reactie op de vaccinaties meten, maar dat liep helemaal anders. ‘We konden geen duidelijke respons meten, omdat andere antilichamen zó dominant aanwezig waren dat ze het signaal van de antilichamen tegen de vaccinatie overstemden’, legt van Rijswijck uit. ‘Daarom waren we eerst teleurgesteld in de resultaten. Maar daarna ontdekten we dat niemand ooit zo’n onveranderlijke overvloed aan dominerende antilichamen had gemeten. Omdat ze zo lang hetzelfde bleven, moesten ze wel door langlevende plasmacellen in het beenmerg aangemaakt zijn.’

Moleculen wegen

Om te bepalen welke antilichamen allemaal in het bloed zaten, maakten de onderzoekers gebruik van massaspectrometrie. Moleculair bioloog Albert Bondt die het onderzoek mee coördineerde: ‘Antilichamen bestaan uit enkele honderden bouwsteentjes. Als er daar eentje van verandert, wijzigt ook het gewicht. Hoewel antilichamen heel erg op elkaar lijken, kunnen wij ze dankzij minimale massaverschillen een onderscheid maken tussen alle klonen.’

Dat onderzoekers nog niet eerder wisten op te pikken dat een klein groepje permanente afweerstoffen het immuunprofiel overheerst, ligt volgens Bondt dan ook grotendeels aan de techniek. ‘Met massaspectrometrie kunnen we antilichamen één voor één bestuderen en ze zo uiterst specifiek bekijken’, legt hij uit. ‘Klinische studies onderzoeken vaak óf er een afweerreactie is en niet hoe die er precies uitziet. Daarbij kijken ze hoeveel antilichamen er globaal zijn of zoeken ze met filtertechnieken naar de aanmaak van een specifiek antilichaam. Maar wij konden dankzij de nauwkeurigheid van de techniek onderscheid maken tussen alle individuele klonen en zagen daardoor dat het merendeel hetzelfde bleef.’

Levenslange afweer

Als volgende stap willen de onderzoekers er graag achter komen waaróm deze klonen zo aanwezig zijn in het bloed. ‘We snappen nog niet waarom juist dit kleine groepje aan verschillende antilichamen in zulke grote hoeveelheden wordt aangemaakt’, zegt Van Rijswijck. ‘Daarom hopen we te ontdekken waar ze voor bedoeld zijn.’

Daarnaast kan deze studie onderzoekers helpen om meer inzicht te krijgen in hoe langdurige immuniteit werkt. Bij sommige ziektes, zoals COVID, is de immuunrespons van korte duur en verdwijnt de afweer snel. Door de respons op verschillende vaccins te meten, hopen de onderzoekers te achterhalen of en wanneer een overgang naar langdurige immuniteit intreedt. ‘In een optimaal werkend immuunsysteem verplaatsen plasmacellen zich naar het beenmerg om daar een leven lang de nodige afweerstoffen aan te maken’, vertelt Bondt. ‘Wij willen begrijpen wanneer en waarom ze dat doen.’

Van Rijswijck, D.M.H. et al. (2025) Sci. Adv. 11(16), DOI: 10.1126/sciadv.adt7746