‘Onderzoek naar chirale achtringstructuren gaat terug tot de jaren zestig’, zegt Donal O’Shea, hoogleraar scheikunde aan het Royal College of Surgeons in Ireland. ‘Er waren toen wel enkele succesvolle syntheses, maar de meeste producten waren niet stabiel genoeg om afzonderlijke enantiomeren te isoleren.’ In de jaren negentig ontdekten onderzoekers dat als je tetra-aryls als substituenten gebruikt deze de stabiliteit aanzienlijk verhoogden, wat scheiding en isolatie van enantiomeren mogelijk maakte. ‘In ons werk waren we aanvankelijk geïnteresseerd in het maken van dibenzocyclo-octabistriazolen in levende cellen door middel van twee opeenvolgende azide-cycloaddities van commercieel verkrijgbaar dibenzo-cyclooctadieen-3,7-diyn.’

Maar tijdens hun werk met deze moleculen ontdekten O’Shea en collega’s van de Newcastle University en de Universiteit Antwerpen het potentieel voor chiraliteit in deze achtledige ring, ‘een vorm die over het hoofd was gezien’, zoals het artikel vermeldt. ‘Je kunt zien dat het er is, maar de uitdaging was om het experimenteel te bewijzen’, zegt O’Shea. Om dit te onderzoeken maakten ze een fluorescerend macrocyclisch derivaat met behulp van een BF₂-azadipyrrometheen-kleurstof. Dit liet niet alleen de chiraliteit zien, maar ook dat dit van grote waarde was.

Lange samenwerking

O’Shea legt uit: ’Dankzij de eenvoudige synthese en robuuste chiraliteitzijn er veel mogelijke toepassingen voor deze structuur, vooral wanneer je slechts één enantiomeer wilt gebruiken, zoals in de geneeskunde of katalyse.’ De groep van O’Shea is vooral geïnteresseerd in de chemische processen in cellen. Fluoroforen met elektronische circulair dichroïsme (ECD) en circulair gepolariseerde luminescentie worden steeds populairder vanwege hun mogelijke toepassingen voor optische gegevensopslag en -versleuteling, beeldschermen en biologische sondes, vervolgt hij. ’Onze huidige focus ligt op het onderzoeken en volgen van deze dubbele alkyn-azide-transformatie in specifieke subcellulaire regio’s, met als uiteindelijk doel het in kaart brengen van de enantioselectieve reacties.’

Het huidige werk is het resultaat van een lange samenwerking, aldus Wouter Herrebout, hoogleraar scheikunde in Antwerpen. Herrebout en Dmitry Levshov (ook uit Antwerpen) waren verantwoordelijk voor de experimentele ECD-metingen en DFT-berekeningen van het molecuul. ‘We hebben eerder gewerkt aan chirale BODIPY’s met Michael Hall uit Newcastle [ook een van de auteurs, red.]. Dit verhaal is eigenlijk een voortzetting van al het werk dat we eerder hebben gedaan op het gebied van chromoforen.’

Nauwelijks genoeg

Hoewel de macroring er best ingewikkeld uitziet, zijn de dibenzocyclo-octabistriazolen vrij makkelijk te maken. ’Het is een vrij eenvoudige reactie onder milde bio-orthogonale omstandigheden bij kamertemperatuur’, zegt O’Shea. Maar het scheiden van de enantiomeren – en vervolgens voldoende materiaal verkrijgen – was een hele uitdaging, vooral voor het belangrijke fluorofoorderivaat. Dit had te maken met het type chromatografie dat het team gebruikte. ‘Ze gebruikten preparatieve chirale chromatografie, wat veel tijd kost’, zegt Herrebout. ‘Bovendien was de hoeveelheid sample die we na de scheiding kregen minder dan we hadden verwacht. Het was nauwelijks genoeg voor analyse.’

De twee teams uit Newcastle (Mike Hall en Roly Armstrong) slaagden erin om de enantiomeren te scheiden en het te laten werken, erkent O’Shea, ’met Michael Hall als spil tussen ons allemaal. Toen ik hem benaderde met onze scheidingsuitdaging, had hij vrijwel meteen een plan om de fotofysica van de enantiomeren op te lossen en te bestuderen. Al met al was het echt een geweldige teamprestatie.’

Nachtmerrie

De kwantumberekeningen vormden een andere uitdaging. Het team in Antwerpen was verantwoordelijk voor het bepalen van de absolute configuratie. ’Dat duurde iets langer dan normaal’, verduidelijkt Herrebout. ’De chirale BODIPY’s waaraan we eerder hadden gewerkt, waren relatief kleine moleculen, maar deze was vrij groot, waardoor er meer rekentijd nodig was.’ Hoewel de simulatie en het experiment niet één op één overeenkwamen, konden de Vlaamse onderzoekers de absolute configuratie toch vaststellen. ’We hebben lang gewacht om te zien of we een betere spectrale voorspelling konden krijgen, maar het was een absolute nachtmerrie om dit perfect te krijgen, dus zijn we doorgegaan en hebben we het artikel gepubliceerd.’

Naast de praktische kant van dit molecuul heeft deze volgens Herrebout ook enige theoretische waarde. ’Het is een mooi voorbeeld voor het onderwijs omdat het ondanks zijn rotatieas C2-puntgroepchiraliteit heeft. Meestal wordt de rotatieas gezien als een beperkende factor voor chiraliteit, maar dit laat zien dat dat niet zo hoeft te zijn.’ Normaal gesproken zie je toepassingen voortvloeien uit de theorie, maar hier lijkt het omgekeerde het geval te zijn.

Pim, S. et al. (2025) ChemPhotoChem e202500042, DOI: 10.1002/cptc.202500042