Door zijn Spinozapremie hoopt Wilhelm Huck, al was het maar voor even, toch wat serieuzer genomen te worden. Ondertussen bouwt hij, schijnbaar ongestoord, door aan het tot leven brengen van ‘een zakje moleculen’.

‘Terugkijkend is dat het saaie stuk. Nu begint het leuke deel van de chemie.’ Wilhelm Huck (46) deed deze uitspraak kort na de bekendmaking van de Spinozapremies van dit jaar. Als een van de gelukkigen geeft deze prijs de hoogleraar fysisch organische chemie aan de Radboud Universiteit extra vrijheid om te werken waaraan hij wil. En dat is niet langer de traditionele chemie – jarenlang werkte Huck in de polymeerchemie. ‘Gechargeerd gezegd zijn we met die individuele reacties nu wel klaar. Wat we níet kunnen maken zijn levende systemen’, begint Huck. ‘Dat zijn, in tegenstelling tot wat chemici gewend zijn, systemen die uit evenwicht blijven. Kortom systemen die continu in beweging zijn, zonder vast te lopen in een evenwichtstoestand. We hebben geen idee hoe dergelijke dynamische netwerken precies werken, hoe bouw je die? Daar liggen de enorme uitdagingen voor organische, fysisch organische en synthetische chemie.’

'Chemie is hartstikke saai, maar geeft ons wel leven'

Huck haalt een, door hem zeer geliefde, uitspraak aan van zijn postdocbegeleider George Whitesides: ‘Hij zei altijd: chemie is hartstikke saai, maar geeft ons wel leven.’ De vragen wat leven is, hoe het is ontstaan en hoe werkt het, fascineren de Nijmeegse hoogleraar. En om het daadwerkelijk te begrijpen, moet je zelf leven zien te maken met ‘een zakje moleculen’. En daarbij hoef je als journalist niet te beginnen over toepassingen. Zijn werk is puur fundamenteel van aard. Om er dan toch aan toe te voegen: ‘Te zijner tijd volgen er vast toepassingen, in de medische hoek, als zelfherstellende materialen of in molecular computing.’ Maar daar zijn we nog lang niet. Het is zelfs de vraag of het ons überhaupt gaat lukken om leven te creëren uit dode chemie, aldus Huck.

Laten we maar bij het begin starten, wat versta je onder ‘leven’?

‘Wat is het verschil tussen een dode en een levende cel? Biologen weten wat het verschil is. Ook voor NASA is het duidelijk. Voor deze organisatie draait het om een set chemische reacties die zichzelf in stand houdt én Darwiniaanse evolutie ondergaat. Ik vraag me af of een systeem zichzelf niet ook in stand kan houden zonder die voortplanting. Het moet in ieder geval stabiel zijn tegen perturbatie, zichzelf kunnen repareren, en energie kunnen onttrekken aan zijn omgeving. Welke minimale set van reacties kan uit de voeten in deze omstandigheden? Dat weet ik niet.

Als je naar de natuur kijkt, kom je waarschijnlijk wel uit bij een metabolisme dat in een container, een cel, bij elkaar gehouden wordt (zelf bootst Huck dat na door biochemische reacties te laten plaatsvinden in waterdruppeltjes van enkele picoliters, red.). En voor je het weet, kom je uit bij een soort minimale bacterie. Maar is dat de enige oplossing? Ik zie geen andere werkende voorbeelden. Er is echter geen theorie die voorschrijft dat die er niet zijn.’

Moleculair bioloog Craig Venter pakt het creëren van synthetisch leven top down aan: hij werkt toe naar een minimaal genoom. Die aanpak levert jou, naar eigen zeggen, weinig concrete informatie op. Hoe doe jij het dan?

‘Ja, want waarom en hoe werkt die precieze set? Kan het met nog minder bagage? En was dit dan de eerste cel? Wij pakken het tot nu toe juist bottom up aan. Kunnen we netwerken van biochemische reacties bouwen die bepaald gedrag vertonen? Kunnen we ze een perturbatie laten doorstaan? Kun­nen we ze beïnvloeden, stabieler maken, door moleculen toe te voegen?

'We gaan het nu ook top down aanpakken. We gaan kijken naar E. coli'

Inspiratie voor onze ‘software’ halen we uit de natuur. Zo’n functie, tot nu toe ‘enkel’ een oscillator of een switch, bouwen we dan synthetisch na. Op die manier kunnen we onze netwerken niet enkel modelleren, maar er ook aan meten. We bouwden al eens een oscillerend netwerk gebaseerd op het enzym trypsine, waarbij een feedbackloop zorgt voor een schommeling in de concentratie trypsine, net als in onze darmen. De eerstvolgende stap, die we nu ook uitproberen, is om twee dezelfde oscillerende netwerken te koppelen en te kijken hoe het gedrag verandert.’

Die bottom-up-aanpak kan een lange weg worden…

‘Dat besef ik inmiddels ook. Stel dat ik uiteindelijk vijfduizend ballen in de lucht moet houden om leven te creëren. En ik ga dat doen door één voor één een bal, met medewerking van een aio, extra hoog te houden, dat gaat te lang duren. Dus kunnen we daarnaast ook een shortcut nemen? Vandaar dat we gaan kijken naar E. coli. Kunnen we achterhalen wat er gebeurt als je een bacterie stillegt en daarna weer opstart? Is er één opstartmodus of zijn er meerdere?

Chemici zijn gewend dat je met een evenwichtssysteem altijd weer terug kunt. Ik denk dat dat bij een niet-evenwichtssysteem ook kan, maar ik weet niet hoe. Men­sen doen dat eigenlijk al als ze een bacterie drogen en daarna weer ‘tot leven wekken’. Of is de bacterie dan nog niet zó ver uit haar stabiele toestand dat je niet meer terug kunt?’

Voor die top down-aanpak wil je onder meer je Spinozapremie inzetten.

‘Klopt. Het lastige van zo’n aanpak is dat NWO hier normaliter geen geld voor geeft. Het is namelijk duidelijk dat ik niet weet hoe dit moet. En dat dit hoogstwaarschijnlijk de eerste keer niet gaat lukken. Het is erg risicovol. Ik zeg niet dat het onzin is of dat het niet de moeite waard is. Ik heb alleen nog geen begin.

Als je breder kijkt, zie je bijvoorbeeld dat er genoeg bedrijven zijn die geïnteresseerd zijn in hoe een enkele cel werkt of hoe je aan een enkele cel kunt meten, inclusief de microfluïdische technieken die wij hiervoor gebruiken. Medisch georiënteerde bedrijven liggen voor de hand, maar het kunnen evengoed biotechbedrijven zijn.’

Vorig jaar maakte je in de Volkskrant de vergelijking tussen een taxolfabriek en een taxusboom, waarbij die laatste onder wisselende omstandigheden altijd weer taxol weet te produceren. Is deze boom voor jou het voorbeeld van hoe een synthetische cel zou moeten functioneren?

‘Nee, dat denk ik niet. Als je een synthetische cel een keer gemaakt hebt, doe je dat niet weer. Het geeft ‘alleen’ aan dat je echt begrijpt hoe leven werkt. Neem CRISPR-Cas: waarom zou je een cel opnieuw bouwen als je hiermee in staat bent om bestaande cellen zo om te bouwen dat ze gaan produceren wat jij wilt? In de wetenschap dat een synthetische cel maken niet makkelijk zal zijn. Wat het bouwen daarvan je wel kan leren, is dat er ook andere manieren zijn om cellen vorm te geven, waardoor je processen nog efficiënter kunt maken. Daarbij werk je dan juist niet op genetisch, maar op metabool niveau.’

En lijkt, om op het E. coli-voorbeeld terug te komen, zo’n synthetische bacterie dan op een echte bacterie, of juist niet?

Denkt even na. ‘Ik denk dat die er ongeveer hetzelfde uitziet, maar wel simpeler. Ik zou eerder met zo’n minimaal genoom beginnen. Maar dat ziet er eigenlijk nog steeds uit als een bacterie. Het blijft toch een zakje gevuld met moleculen, DNA, RNA, lipiden en ribosomen. Al zal de synthetische variant eenvoudiger zijn, ik kan me niet voorstellen dat ik DNA door iets anders wil vervangen. Laat ik eerst maar eens kijken of ik het met díe bouwstenen werkend kan krijgen.

Het is prematuur om te denken dat we die synthetische cel al kunnen bouwen. Leven­de systemen werken niet als computers, niet als machines. We kennen de regels nog niet waarop die systemen gebouwd zijn. Zelfs als ik een E. coli in stukjes opnieuw bij elkaar gooi, lukt het nog niet om een werkend systeem terug te krijgen.

Daarom ben ik er ook voorstander van om niet te ver weg te gaan van biologische systemen. Laten we vooral beginnen met systemen waarvan we weten dat ze kunnen werken.’

‘Op de huidige manier komen we niet aan complexere systemen’

Hoe kijken jouw vakgenoten aan tegen jouw, naar eigen zeggen systematischere, aanpak?

‘In tegenstelling tot binnen de systeembiologie en de biofysica zie ik sowieso nog weinig vooruitgang in de chemie. Het ontbreekt daar wat mij betreft aan een systematische aanpak. Ik stel voor om telkens te werken met dezelfde blauwdruk. Het draait wat mij betreft om een systeem in water, bij een vaste set regels, zoals bij 37 °C, in aanwezigheid van zout, DNA, RNA, lipiden, enzovoort. En op die manier kijken we hoe we uit reacties functie kunnen genereren. Wij doen dat met enzymen, maar je kunt ook werken met bijvoorbeeld in water oplosbare katalysatoren.

Je moet niet gaan werken met bouwstenen die jij nou net leuk vindt, zoals tolueen in plaats van water of silica in plaats van hydrogels. Nu komt het voor dat iemand een oscillator bouwt die bij een specifieke set parameters opereert die niet kan praten met eentje die een andere onderzoeker heeft ontwikkeld. Op deze manier komen we niet tot complexere systemen. We moeten een gezamenlijke taal gaan ontwikkelen om die netwerken van netwerken te kunnen gaan bouwen. Waar we bij gebaat zijn is een commu­nity, die gaat samenwerken. Ik hoop ook dat er een Flagship Program, zeg maar een Eu­ropees Zwaartekrachtprogramma, komt voor dit onderwerp. Je kunt er zo met duizend man aan werken.’

‘Ik voel helemaal geen druk’

Je komt over als een onderzoeker die niet snel druk voelt van buitenaf.

‘Ik voel helemaal geen druk. Tegelijkertijd vind ik het ook niet zo interessant hoe groot mijn groep is of hoeveel publicaties ik per jaar aflever. Dat wil niet zeggen dat er geen competitie is. Die is dan wel weer redelijk prettig, omdat je niet zoals in de polymeerchemie, neem de organische zonnecellen, telkens moet proberen om een getal te verbeteren. In het origin of life-onderzoek blijven altijd eersten over.

Dat wil overigens niet zeggen dat mensen ons niet soms te snel af zijn. Zo heeft een oud-postdoc, die ooit aan die netwerken begon, net een Nature-paper gepubliceerd waarin hij laat zien een oscillerend netwerk zonder enzym te kunnen bouwen. Dat had ik ook wel willen doen. Gelukkig zijn er nog oneindig veel bergen te beklimmen.’

Verandert de Spinozapremie daar nog wat aan?

‘In zekere zin geeft deze prijs mij nog meer vrijheid. En niet alleen op een financiële manier. Je wordt ook, al is het maar tijdelijk, serieuzer genomen. Het geeft me meer tijd om dingen uit te proberen, zonder direct te moeten denken of het al ver genoeg is om in een voorstel te verwerken. Mensen zullen sneller geneigd zijn te denken dat het wel kans van slagen heeft.’

En die synthetische cel, komt die er?

‘Ik ben optimistisch. Het is een keer gelukt, dus kan het opnieuw lukken.’