Amfotericine B.

Met ‘kleine’ moleculen kun je in principe falende ionkanaaleiwitten vervangen. Voorlopig lukt het alleen bij gistcellen maar op termijn kun je zo wellicht taaislijmziekte genezen, suggereren hoopvolle onderzoekers van het Howard Hughes Medical Institute in JACS.

Om precies te zijn voorzagen ze die gistcellen van amfotericine B, een bekend middel tegen schimmelinfecties. Van amfotericine is bekend dat het a) celmembranen doorlatend kan maken voor kaliumionen en b) dat het voor gisten net zo toxisch is als voor schimmels. Dat laatste komt goed uit omdat veel ‘schimmelinfecties’ in werkelijkheid door gisten worden veroorzaakt.

Tot nu toe werd aangenomen dat b) het gevolg was van a). Maar een synthetische variant op amfotericine B met één zuurstofkern te weinig blijkt net zo toxisch te zijn terwijl hij geen ionkanalen vormt. Inmiddels is duidelijk dat beide effecten los van elkaar staan: de toxiciteit heeft te maken met extractie van sterolen uit het celmembraan en als je de amfotericineconcentratie maar laag genoeg houdt zie je wél a) maar niet b).

Martin Burke en collega’s hebben dus geprobeerd wat er gebeurt als je een beetje amfotericine B toedient aan gemodificeerde gistcellen die geen kaliumkanaaleiwitten kunnen aanmaken. Inderdaad groeien die dan bijna net zo goed als ongemodificeerde gist, als teken dat de 'moleculaire prothese', zoals Burke het noemt, het kaliumtransport inderdaad herstelt. Zoals je mag verwachten, doet de synthetische amfotericine-zonder-zuurstof helemaal niets.

Met enkele andere kleine moleculen die als kaliumkanaal werken, zoals nystatine, candicidine en mepartricine, lukt het ook. Met moleculen die selectief ándere ionen transporteren, zoals nonactine (NH4+), prodigiosine (Cl ) en calcimycine (Ca2+) lukt het niet, ongetwijfeld tot opluchting van de onderzoeksgroep. Voor het transport lijkt de hulp van Pma1-protonenpompeiwitten te worden ingeroepen, maar hoe dat precies werkt is nog niet duidelijk.

De associatie met taaislijmziekte (CF) ligt voor de hand. Die aandoening wordt immers veroorzaakt door een defect in een gen dat codeert voor een kanaaleiwit, in dit geval eentje dat selectief chloride-ionen doorlaat. Bij mensen werken kanaaleiwitten en protonenpompen ongeveer hetzelfde als bij gistcellen, dus wie weet.

bron: American Chemical Society