GL5 (boven) en GL6

Oxathiazolon pakt proteasoom M. tuberculosis aan

In de VS is een molecuul gevonden dat het proteasoom van de tuberkelbacil stillegt maar dat van de mens met rust laat. Het opent perspectieven voor de tuberculosebestrijding, zo suggereert Carl Nahan (Weill Cornell Medical College) in Nature.

Proteasomen zijn eiwitcomplexen die beschadigde, overtollige eiwitten afbreken. Voor eukaryoten, zoals de mens, is dat proces essentieel. De meeste bacteriën doen het zonder, maar Mycobacterium tuberculosis is toevallig een uitzondering op die regel.

Eerder liet Nathan al zien dat een proteasoom-inhibitor, die tegen menselijke kankercellen wordt ingezet, ook M. tuberculosis kan doden. Voor routinematige behandeling van tbc is die stof echter veel te giftig.

Nathan heeft nu echter ontdekt dat sommige oxathiazolonverbindingen zich kunnen binden aan het aminozuur threonine, op de actieve plek van het proteasoom. Dat leidt tot een verandering in de 3D-structuur van het geheel, waarna een onomkeerbare cyclocarbonylering optreedt. Gevolg: het proteasoom functioneert niet meer.

Althans, bij bacteriën. In het menselijke proteasoom is de aminozuurvolgorde een beetje anders. Het oxathiazolon kan zich nog wel binden, maar de rest van het eiwit is kennelijk net iets minder flexibel en de 3D-structuur verandert niet. Gevolg is dat ook de cyclocarbonylering uitblijft en het oxathiazolon gewoon weer los kan komen.

De structuur van het oxathiazolon luistert daarbij wel erg nauw. Van de twee afgebeelde structuren doet de bovenste (codenaam GL5) het wel, terwijl de onderste (GL6) geen effect heeft.

bron: C&EN

Onderwerpen