p53 in actie.

Net als alzheimer en de gekkekoeienziekte is ook kanker soms een kwestie van verkeerd gevouwen eiwitten die samenklonteren. Om precies te zijn p53-eiwitten die eigenlijk de groei van tumoren zouden moeten tegenhouden, zo melden Vlaamse onderzoekers in Nature Chemical Biology.

Volgens Frederic Rousseau, Joost Schymkowitz en collega’s (VIB/VUB/K.U.Leuven) houdt de overeenkomst overigens op bij het vóórkomen van die eiwitklonten: het effect dat ze hebben is totaal verschillend.

Bekend was al dat het p53-eiwit een essentiële rol speelt bij het voorkómen van tumorgroei, onder meer door de celdeling tegen te houden wanner het DNA beschadigd is. Bekend was ook dat bij de helft van alle tumoren dit eiwit niet goed blijkt te functioneren door een mutatie in het coderende gen.

Dat dat gemuteerde p53 soms ook verkeert vouwt en vervolgens aan elkaar gaat klitten, is echter helemaal nieuw. De Vlamingen hebben het waargenomen bij eenderde van alle p53-mutaties, wat dus neerkomt op eenzesde van alle tumoren.

Of het wel of niet gebeurt, blijkt afhankelijk van de plek waar de mutatie zit. Via computermodellering hebben de onderzoekers een gebiedje geïdentificeerd binnen de hydrofobe kern van p53, waar niets mee hoeft te gebeuren of je hebt een probleem. De aminozuren 251 tot en met 257, om precies te zijn.

En is dat klonteringsproces eenmaal begonnen, dan worden ook eiwitten meegesleurd die niet gemuteerd zijn. Bijvoorbeeld de reservevoorraad p53 die wordt aangemaakt door de tweede, niet gemuteerde kopie van het gen. Of twee nauw verwante regeleiwitten, genaamd p63 en p73. Het nettoresultaat is dat het gemuteerde p53 de tumorgroei niet meer remt maar juist behoorlijk versterkt.

Het wordt nog erger doordat de eiwitklonten op raadselachtige wijze ook de expressie lijken op te voeren van de ‘heat shock proteins’ Hsp70 en Hsp90. Dat zijn chaperonne-eiwitten waarvan bekend is dat ze de groei van tumoren kunnen versterken door het natuurlijke afsterven van cellen (apoptose) af te remmen.

Proeven met muizen lijken het hele vehaal te bevestigen. De Vlamingen hebben bovendien de ziektegeschiedenissen nageplozen van 623 menselijke patiënten, waarvan bekend is wat er percies voor mutatie in hun p53 zat. Daaruit bleek dat een mutatie die tot klontering kan leiden, de overlevingskansen voor de langere termijn een stuk kleiner maakte dan een mutatie die het eiwit alleen maar uitschakelt.

Over de vraag of het denkbaar is dat er iets tegen die klontering te doen valt, laten de onderzoekers zich niet uit.

bron: VIB

Onderwerpen