‘Immuuntherapie is heel lang een mooie gedachte geweest’, zegt Ton Schumacher, hoogleraar immunologie bij het NKI. ‘Maar inmiddels behandelen we er steeds meer kanker­patiënten mee.’ Het gaat sneller dan hij ooit heeft durven voorspellen. ‘Ik kan zeker niet claimen dat ik tien jaar terug al wist dat het zo goed zou gaan werken.’

‘Het ziet er niet echt fraai uit’, waarschuwt Ton Schumacher, terwijl hij een serie foto’s toont van uitgezaaid melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. Op het onderbeen van de patiënt zit een dozijn donkergekleurde gezwellen die in grootte variëren van golfbal tot tennisbal.

Een van de tumoren is tijdens een operatie in het Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis verwijderd. De afweercellen in de tumor zijn geïsoleerd en vervolgens opgekweekt. Een halve liter vocht met miljarden T-cellen is vervolgens via een infuus toegediend. Op de foto twaalf weken later resteert van de tumoren alleen nog littekenweefsel. ‘Deze patiënt is vier jaar terug behandeld en is nog steeds tumorvrij’, zegt Schumacher.

Voor Schumacher waren het inspirerende resultaten. Ze lieten samen met data van andere groepen zien dat onze afweer in principe kanker prima te lijf kan. ‘Kennelijk kan bij sommige mensen de afweer tumorcellen gewoon herkennen en vernietigen. Voor ons was de vraag: wat moet de afweer precies zien op kankercellen om dat te kunnen?’

Immuuntherapie

Het veld van immuuntherapie bij kanker viert de laatste jaren successen. De wetenschappelijke tijdschriften staan vol met nieuwe immunologische inzichten en data van klinische trials. Schumacher: ‘Als we nu kijken wat er in de kliniek wordt toegepast, dan is dat volledig het resultaat van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Dat vind ik mooi. Immuuntherapie bij kanker is een victorie van basaal onderzoek.’

Zo is inmiddels duidelijk dat tumorcellen signalen geven die aanvallen van T-cellen afremmen. Middelen die deze rem verstoren, zogenoemde checkpoint blockers, laten de afweer zijn gang gaan. Die aanpak wordt inmiddels bij veel vormen van kanker uitgetest.

Schumacher illustreert het met een paar grafieken die de overleving van patiënten met uitgezaaid melanoom weergeven. Met klassieke chemotherapie was na twee jaar 10 tot 15 % van de patiënten nog in leven. Recente trials met checkpoint blockers tonen een overleving van 50 tot 85% na twee jaar. ‘Dat is veel meer dan veelbelovend’, zegt Schumacher. ‘Een arts met wie ik samenwerk, en die patiënten met melanoom behandelt, merkt dat. Vroeger had hij elke twee jaar een nieuwe groep patiënten, nu ziet hij veel patiënten jaren achtereen.’

Immuuntherapie trekt steeds meer aandacht, terwijl er al tien, twintig jaar onderzoek wordt gedaan. Waar komt die omslag opeens vandaan?

‘Immuuntherapie is heel lang een mooie gedachte geweest. Immunologen waren tien jaar terug al wel overtuigd geraakt. De artsen en onderzoekers die er nooit zo in geloofden, zijn in de voorbije vier, vijf jaar overstag gegaan nu ze zien dat immuun­therapie niet alleen actief is bij huidkanker, maar ook bij bijvoorbeeld longkanker, blaaskanker, en hoofd-halskanker.’

Het gaat bizar veel sneller dan ik ooit had durven hopen

Klinisch onderzoek was nodig om iedereen te overtuigen?

‘The proof of the pudding is in the eating. Je kunt in mooie muismodellen tumoren als sneeuw voor de zon laten verdwijnen, maar dat is geen bewijs dat het bij mensen zal werken. Er is nu een positieve feedback­loop ontstaan, waarin steeds meer onderzoek wordt gedaan. Immuuntherapeutica zijn de belangrijkste middelen geworden in het oncologisch onderzoek binnen de farmaceutische industrie. Die aandacht helpt het veld gewoon vooruit. Het gaat bizar veel sneller dan ik ooit had durven hopen.’

Werkt immuuntherapie bij alle kankersoorten?

‘Mijn inschatting is dat de nu gangbare vormen van immuuntherapie, waarbij je de eigen afweerreactie van de patiënt versterkt, vooral actief zullen zijn bij vormen van kanker waar het aantal DNA-mutaties bovengemiddeld is. Dat zien we ook in klinische studies. Mensen met tumoren met gemiddeld meer mutaties reageren wat vaker op de behandeling. Meer mutaties betekent meer mogelijkheden voor immuun-herkenning. Het is een beetje een loterij en elke extra mutatie levert een extra kans op herkenning door het afweersysteem.’

Schumachers lab heeft de voorbije jaren naam gemaakt met zijn onderzoek naar hoe het afweersysteem subtiele afwijkingen herkent in tumorcellen. Tumoren bevatten soms grote aantallen DNA-mutaties die onder meer resulteren in ongeremde celdeling. Het was de vraag of die mutaties tegelijkertijd zorgen voor subtiele veranderingen in peptiden die het afweersysteem kan herkennen, de zogenoemde neo-anti-genen.

Onderzoekers in het lab van Schumacher hebben moleculaire methodes ontwikkeld om tumorcellen te screenen op zulke neo-antigenen. Ze brengen zo het DNA van de tumor in kaart en testen vervolgens de gevonden neo-antigenen om te zien of ze een afweerreactie opwekken bij T-cellen.

Die strategie heeft laten zien dat bij tumoren met veel mutaties zo’n afweerreactie kan optreden, en die wetenschap kan de basis zijn voor de ontwikkeling van patiënt-specifieke tumorvaccins: personalized immunotherapy. Dit onderzoek leverde Schumacher in september de William B. Coley Award op, een jaarlijkse prijs van het Amerikaanse Cancer Research Institute (CRI).

Je stelt dat dit de mooiste prijs is die je als immuuntherapie-onderzoeker kunt ontvangen. Waarom?

‘Als je kijkt naar wie hem eerder hebben gekregen, dan zijn dat allemaal grootheden, inclusief Nobelprijswinnaars. En het instituut dat deze prijs uitreikt, heeft immuuntherapie altijd ondersteund. Ook in de tijden dat nog niet veel mensen erin geloofden. Terugkijkend hebben ze gelijk gehad. Erkenning krijgen van deze groep mensen is een mooie eer.’

Heb je jaren geleden weleens getwijfeld over de mogelijkheden van immuuntherapie?

‘Ik kan zeker niet claimen dat ik tien jaar terug al wist dat het zo goed zou gaan werken. Ik ben er niet altijd zeker van geweest dat er op de lange termijn iets te halen zou zijn; dat we fundamenteel onderzoek konden vertalen in klinische toepassingen.’

Nu er een behandeling met checkpoint blockers is die bij veel kankerpatiënten de eigen afweerreactie kan stimuleren, hebben we dan nog op maat gemaakte tumorvaccins nodig?

‘We laten op dit moment nog een mogelijkheid onbenut. We kunnen nu de rem wegnemen, maar je zou ook de afweer tegen specifieke afwijkingen van de tumor kunnen opvoeren. Dat is iets wat we de komende jaren willen onderzoeken. Een combinatie kan zelfs nog effectiever zijn: aan de ene kant stimuleer je het aantal T-cellen met een vaccin, met een checkpoint blocker stel je de T-cellen in staat om maximaal hun werk te doen. Als concept is dat heel aantrekkelijk. Of dat in de komende vijf tot tien jaar klinische werkelijkheid wordt, kan ik niet zeggen. Het is zeker goed om te proberen.’

Als je tien jaar vooruitkijkt, zijn we dan in een nieuwe wereld beland met de behandeling van kanker?

‘Ik ben er zeker van dat immuuntherapie redelijk breed zal worden toegepast. Ik denk ook dat we dan genetisch gemodificeerde T-cellen voor sommige tumortypes zullen gebruiken, vooral bij patiënten bij wie de natuurlijke afweerrespons onvoldoende is. Voor gepersonaliseerde tumorvaccins kan ik dat nog niet goed inschatten, omdat we daarvoor nu nog geen klinische data hebben. Maar bij muizenproeven werkt het.’

Zijn patiënten na immuuntherapie genezen?

‘Genezen is een beladen woord in de oncologie. De patiënt met die grote tumoren op zijn been, ik denk stiekem dat hij misschien wel tumorvrij is. Bij sommige patiënten zien we dat de tumor na een eerste positieve reactie toch terugkomt. Dat tumoren resistentie ontwikkelen komt wel voor, maar het is een minder groot probleem dan bij andere therapieën, waar uiteindelijk vrijwel alle tumoren resistent worden. Misschien komt dat wel doordat je immuunsysteem een geheugen heeft. De afweercellen blijven na de therapie aan­wezig.’

Ik denk dat we op termijn genetisch gemodificeerde T-cellen zullen gaan gebruiken

Van kanker wordt altijd beweerd dat het de grote ontsnappingskunstenaar is, die elke therapie kan overwinnen. Waarom zou immuuntherapie een uitzondering vormen?

‘Ons afweersysteem is evolutionair gevormd om met veranderende vijanden om te gaan. Het is adaptief. Het afweersysteem kan zich aanpassen als een tumor nieuwe eiwitten op zijn oppervlak krijgt. Dat is tenminste mijn inschatting. Ik kan het niet aantonen in patiënten, maar ik vind het wel een voor de hand liggende verklaring.’

Ik kan me indenken dat patiënten ongeduldig worden als ze zulke positieve geluiden horen. Er zijn ook discussies over versnelde toegang tot experimentele therapieën. Hoe zie jij dat?

‘Ik krijg weleens mailtjes van patiënten die hun ziekte beschrijven en vragen of een therapie al beschikbaar is. Maar daar kan ik niet echt op ingaan, want ik ben geen arts. Heel soms heb ik het gevoel dat we te risicomijdend zijn, maar over het algemeen ben ik het eens met hoe we het klinisch onderzoek hebben georganiseerd. Van het papierwerk word je niet vrolijk en daar zouden we in kunnen snijden, maar van alle checks and balances ben ik wel overtuigd.’

Er is al jaren discussie over de hoge prijs van nieuwe medische behandelingen, en wat het oplevert voor de patiënt. Hoe zit dat bij immuuntherapie?

‘Dat is een zeer relevante discussie. Immuuntherapie is erg duur: behandeling met een bepaalde checkpoint blocker moet je vier keer herhalen en kost per patiënt ongeveer € 80.000. Bij andere blockers lopen de kosten nog hoger op. Ik vind dat de Nederlandse overheid flink positie moet innemen in de onderhandeling met de farmaceutische industrie over de prijs van nieuwe therapieën. Verder denk ik dat het bij immuuntherapie belangrijk is om veel tijd en geld te steken in biomarkeronderzoek. Bij melanoom reageert een groot deel van de patiënten, bij longkanker is dat flink lager. Je wilt dus weten voor welke patiënt immuuntherapie een verstandige keuze is.’

Je hebt ooit in een interview gezegd dat het lang heeft geduurd voordat je inzag waarom je voor dit onderzoeksveld hebt gekozen.

‘Ik kom uit een artsengezin. Mijn vader was huisarts, een broer en zus zijn iets in de geneeskunde gaan doen. Met medische biologie was ik al een beetje een uitzondering in de familie. Ik denk eigenlijk, terugkijkend, dat ik dit ben gaan doen omdat mijn moeder aan kanker is overleden toen ik zeventien was. Ik heb me dat nooit echt gerealiseerd toen ik allerlei keuzes maakte, maar ik ben er langzamerhand van overtuigd geraakt dat het wel een deel van mijn fascinatie verklaart. Je wilt iets doen aan een ziekte waarvan je hebt gezien hoe dramatisch die is.’