De ontsluiting van het insulinemolecule en de ontdekking van zijn relatie met diabetes is een van de mooiste verwezenlijkingen uit de geschiedenis van de biochemie en de geneeskunde. Hoe men tot die inzichten is gekomen, is een boeiend verhaal.

ANP-302044055

Dat bloedsuiker en suikerziekte iets met elkaar te maken hadden, werd al langer vermoed. Diabetes (Grieks voor ‘passeren door’) was reeds bekend in de Egyptische Ebers-papyrussen (1.550 voor Chr.) en werd voor het eerst grondig beschreven door de gekende Griekse arts Areteus van Cappadocië (130 na Chr.). Het veroorzaakte een onlesbare dorst en overvloedig plassen, logisch dat men eerst dacht aan nier- en blaasproblemen.

Avicenna stelde de karakteristieke zoete smaak van de urine van diabetici vast en de Engelse arts Thomas Willis voegde rond 1670 aan de benaming diabetes de bijnaam ‘mellitus’ (honingzoet) toe. Matthew Dobson, arts in Liverpool, vond later daadwerkelijk suiker in het bloed (rond 1775). De ziekte was dus niet te wijten aan de nieren, maar was systemisch. In 1831 zagen Richard Bright en Friedrich Fredricks, Engelse fysiologen, een verband met de pancreas, waarin de Duitse patholoog Paul Langerhans in 1869 betacellen ontdekte, gegroepeerd in eilandjes die nu zijn naam dragen.

In 1921 lukte het om het actieve bestanddeel uit de pancreas te isoleren

Maar wat was hun functie? Om dit op te lossen, verwijderden de Duitse artsen Oscar Minkowski en Joseph von Mehring in 1889 de pancreas van een hond. De hond ontwikkelde diabetes en kon geen vet of eiwitten meer verteren. De Engelse fysioloog Edward Sharpey-Schaefer ontdekte dat een product dat de betacellen afscheidde, nodig is voor het metabolisme van de koolhydraten. Hij noemde het ‘insuline’, afgeleid van het Latijnse ‘insula’ (eiland). Insuline, zo weten we nu, is een hormoon dat het glucosegehalte in het bloed verlaagt wanneer dit te hoog dreigt te worden. Het is een polypeptide gesynthetiseerd door de pancreas.

ANP-322198506

Frederick Banting

En hier deed Frederick Banting (foto), verbonden aan de Universiteit van Toronto, zijn intrede, in de zomer van 1921, dit jaar precies een eeuw geleden. Na vele pogingen lukte het hem het actieve bestanddeel uit de pancreas van honden te isoleren. Op 11 januari 1922 injecteert Banting een jongen van veertien jaar met insuline. Hij genas na enkele weken, maar bleef afhankelijk van insulinespuitjes. Reeds in 1923 ontvingen Banting en MacLeod de Nobelprijs voor de geneeskunde. De firma Eli Lilly bracht kort daarna een commercieel preparaat op de markt.

Intrede van de biotechnologie

Enkele decennia later werd insuline gekristalliseerd en nu kon een tweede fase in het onderzoek beginnen: de identificatie en analyse van de zuivere insuline. Dorothy Hodgkin(foto onder) van de universiteit van Oxford mocht de spits afbijten. Zij ontrafelde de structuur met rontgendiffractie in 1969, na 35 jaar noeste arbeid. Frederick Sanger, later wereldberoemd als tweevoudig Nobelprijswinnaar maar toen nog een onderzoeksassistent, kreeg in 1943 de opdracht om de eindstandige aminozuren van runderinsuline te bepalen.

Sanger ging inspiratie zoeken bij het nabijgelegen laboratorium voor gifgassen om zijn ‘Sanger’s reagens’ te ontwikkelen (1-fluoro-2,4-dinitrobenzeen), dat een trapsgewijze degradatie van de peptideketen mogelijk maakte. Voor de identificatie van de fragmenten paste hij de methode toe van Martin en Synge, die hij aanpaste naar tweedimensionele chromatografie, eerst op papier dan – in de tweede dimensie – met electroforese. In 1955 was de precieze samenstelling van insuline bekend.

Om niet afhankelijk te blijven van het moeizaam isoleren van insuline uit de pancreas van varkens, runderen, paarden en schapen, zocht het City of Hope Medical Center in Californië, samen met Herbert Boyer van Genentech, een productiemethode via biotechnologische weg. In 1978 plantten zij het verantwoordelijke menselijk gen in een plasmide van E. coli, wat onder bioprocescondities een onuitputtelijk bron van insuline oplevert. Eli Lilly bracht dit ‘humuline’ in 1982 op de markt en het was niets minder dan een revolutie.

De toekomst

De zoektocht naar alternatieven voor het vervelende dagelijkse spuitje is al decennia volop aan de gang. Sinds 1942 zoeken de grote farmabedrijven koortsachtig naar het ideale medicijn als alternatief voor insuline-injecties, maar het wonderpilletje is nog niet gevonden. Tegelijk wordt getracht de werkingsduur van insuline te verlengen tot enkele dagen. Een veelbelovende ontwikkeling is de recente ontdekking van incretines: hormonen die geproduceerd worden door de darmwand en de plotselinge toename van glucose in het bloed na een maaltijd weer op het juiste (lagere) peil brengen.

Een recente technologie is de inslikbare spuit in de vorm van een eitje zo klein als een bosbes

c0075973

Van de mechanische middelen is de insulinepomp de meest beloftevolle. Deze pomp, op de markt sinds begin jaren tachtig, spuit al of niet automatisch de gewenste hoeveelheid insuline in de bloedstroom om de bloedsuikerspiegel op het juiste niveau te brengen. Bevat dit apparaat ook een pompje voor de antagonist glucagon, dan kan je spreken van een kunstalvleesklier. Een recente technologie is de inslikbare spuit in de vorm van een eitje zo klein als een bosbes. Een naaldje in het eitje spuit pijnloos de inhoud (insuline) in de maagwand en van daar in de bloedbaan.

Chirurgische ingrepen zouden ook kunnen helpen. Bij de betaceltransplantatie breng je hun voorloperscellen vanuit muizen in de menselijke alvleesklier en voedt ze met stimulerende stoffen. Deze groeien dan uit tot nieuwe betacellen. Slimme insuline ligt klaar in het bloed in de vorm van gevulde ballonnetjes en komt vrij wanneer de bloedsuikerspiegel verhoogt en vermindert zodra deze daalt. Maagverkleining doet de patient minder eten en dus is er minder insuline nodig.

Paul Balduck is voorzitter van de sectie Historiek van de KVCV.

 

Verschillende soorten diabetes

Suikerziekte komt voor in meerdere vormen, waarvan type I en type II de bekendste zijn. De eerste is een auto-immuunziekte, waarbij het immuunsysteem soms al op jonge leeftijd de insulineproducerende cellen in de pancreas vernietigt. Bij type II, wat het meest voorkomt, is het lichaam minder gevoelig voor insuline. Bij deze vorm lijken overgewicht, ongezond eten en ouderdom een belangrijke rol te spelen. Voeding heeft een belangrijke rol in de behandeling van diabetes. Een patiënt met diabetes type I mag suiker eten, terwijl type II liefst niet-calorische zoetstoffen gebruikt en minder vet eet. In Nederland lijden zo’n 1,2 miljoen mensen aan diabetes, in Vlaanderen 500.000.