Start-up Cleara Biotech ontwikkelt peptides die senescente cellen, een bron van versnelde veroudering, eindelijk hun welverdiende apoptose kunnen geven. Het werkt ook voor bepaalde tumorcellen.

Sommige mensen kunnen niet wachten tot het anti-ouderdomsmiddel waarover verouderingsbioloog Peter de Keizer vorig jaar publiceerde, de nodige tests en klinische studies heeft doorlopen. Ze bestellen het stofje online in China en gaan op zichzelf experimenteren. ‘Doe het niet!’, zegt De Keizer stellig. ‘Controle op productkwaliteit is er niet en overdosering door gebruikers is een reëel gevaar.’ Als groepsleider Senescence in Cancer and Aging bij het UMC Utrecht, scientific founder van de start-up Cleara Biotech én ontdekker van het bewuste peptide FOXO4-DRI (ook wel proxofim genoemd), weet De Keizer waarover hij praat. Vorig jaar, na zijn wetenschappelijke publicatie over het peptide dat oude muizen fitter en alerter maakte en ook een vollere vacht gaf, maakt hij zich al zorgen dat dit zou gebeuren.

Zeer sterk bewijs

De Keizers peptide grijpt aan op zogenoemde ‘senescente’ cellen: beschadigde lichaamscellen die niet meer kunnen delen, maar nog wel metabolisch actief zijn. Ze kunnen tot zo’n honderd verschillende eiwitten uitscheiden, waaronder proteases, groeifactoren en ontstekingseiwitten als cytokines en chemokines. Die stoffen veroorzaken op hun beurt snelle veroudering van weefsel en orgaanfuncties, en spelen een rol bij kanker. De Keizer: ‘We weten bijvoorbeeld dat cytokine interleu­kine-6 een boosdoener is bij veroudering en verschillende kankers en interferon-gamma betrokken is bij een vorm van reuma.’

‘Het is geen theorie meer’

‘Senescente cellen zijn een enorme hype’, stelt De Keizer. ‘Ze lijken nu bijna de oorzaak van alles. Maar in tegenstelling tot alle vorige anti-aginghypes, zoals telomeren verlengen en antioxidanten tegen zuurstofradicalen, is er nu wél zeer sterk bewijs uit meerdere laboratoria dat muizen langer gezond blijven en misschien zelfs wel verjongen als je hun senescente cellen opruimt. Het is geen theorie meer.’

Ruim tien jaar geleden ontdekte De Keizer dat in senescente cellen een grote hoeveelheid van het transcriptie-eiwit FOXO4 aanwezig was en dat het bindt aan p53, het eiwit dat zowel senescentie als geprogrammeerde celdood (apoptose) regelt. ‘Haalden we FOXO4 weg, dan gingen senescente cellen dood en werden ze opgeruimd. FOXO4 is daarmee dus een switch tussen senescentie en apoptose.’

Tegen een transcriptiefactor is het alleen lastig medicijnen te ontwikkelen, omdat ze doorgaans weinig secundaire structuur hebben. ‘Om dat wél te kunnen doen, hebben we een peptide gemaakt dat het stukje van de p53-bindingsite nabootst.’

Het eerste gefabriceerde peptide vertoonde toen al enige activiteit. Proxofim, de derde generatie inmiddels, is een FOXO4-D-retroinverse peptide, dat niet alleen krachtiger is, maar ook sommige tumorcellen blijkt te doden. ‘We hebben het molecuul geflipt en de natuurlijke L-amino­zuren door spiegelbeeldige D-aminozuren vervangen. Het grappige is dat het dan weer sterk lijkt op het originele peptide, alleen veel stabieler is.’

Drie centra

De Keizer wilde meer met zijn onderzoek bereiken dan een toppublicatie in Nature of Cell. Bovendien had hij een haarscherp idee over hoe het moest. ‘Er zijn zo veel haken en ogen, als ik het nu uit handen geef, mislukt het’, dacht hij. De kans kwam toen hij in 2016 in contact kwam met de nieuwe Duitse investeringsmaatschappij Apollo Ventures, die graag het R&D-bedrijf Cleara wilde helpen oprichten en enkele miljoenen investeren. ‘Dat bedrijf had als eerste in de wereld een portfolio alleen gericht op veroudering. Wat ook hielp was dat grote concurrenten in Amerika, zoals Calico en Unity Biotech­nology, het al goed doen op de NASDAQ.’

Binnen Cleara werken nu drie academische centra samen, elk gespecialiseerd in een benodigde techniek. De groep van De Keizer van het UMC Utrecht heeft alle FOXO4- en p53-celbiologische kennis in huis, het UMC Groningen heeft veel ervaring met biomarkers en muizenstudies, en de Medische Universiteit van Graz heeft experts in structuurbiologie, met name NMR om de 3D-structuren te bepalen.

'Zo willen we echt klaar zijn voor humane studies.’

‘We zijn onze peptides nu eerst verder aan het verbeteren, dat wil zeggen nog krachtiger en selectiever, zodat we de mogelijke bijwerkingen minimaliseren, zowel on-target als off-target’, legt De Keizer uit. ‘Als je het stofje honderd keer krachtiger kunt maken tegen slechte cellen dan tegen goede cellen, dan heb je de on-target toxiciteit verlaagd. Daarnaast kan het molecuul ook nog aan ongerelateerde eiwitten binden, de off-target-toxiciteit.’ Daar heeft De Keizer gedetailleerd onderzoek naar gedaan, door bijvoorbeeld nieuwe aminozuren in te bouwen zonder dat de effectiviteit verloren gaat. ‘Dit kost helaas gewoon tijd, maar we zijn goed op weg. De eerste optimalisatierondes zijn gedaan, honderden varianten zijn getest en we hebben nu een vierde versie af.’

Volgens De Keizer is Cleara nu klaar voor de volgende fase. ‘Omdat ook de biologie bemoedigend is, komen er nu experts voor verschillende ziektebeelden die we willen gaan behandelen. Zo willen we echt klaar zijn voor humane studies.’ De eerste doelgroep bestaat waarschijnlijk uit mensen met een terminale vorm van kanker. Zij zijn ernstig ziek en kunnen er voordeel bij hebben, terwijl de bijwerking acceptabel is. De Keizer: ‘Het blijkt dat bepaalde kankercellen die de chemoradiotherapie overleven ook het tegen apoptose beschermende FOXO4/p53-complex aanmaken. Dat maakt die cellen een geschikt doelwit voor onze moleculen en we hebben bemoedigende data op dat vlak.’

Toekomstmuziek

De Keizer is ervan overtuigd dat er zeker een keer een middel gaat komen dat de negatieve gevolgen van veroudering aanpakt. Waarschijnlijk over tien jaar, of iets conservatiever ingeschat binnen een generatie. Niet dat we dan elke dag een pil moeten slikken. Een keer per jaar of een keer in de vijf jaar een ‘onderhoudsbeurt’ om de ontstane scenescente cellen weg te halen, zou misschien kunnen volstaan, al is dat nu nog toekomstmuziek.

Maar wat doen we dan als samenleving met al die mensen die straks langer leven én in een uitstekende gezondheid verkeren? Wat als we allemaal de 100-plus aantikken? Gaan we dan opnieuw naar school op ons vijftigste voor een volgende carrière? De Keizer: ‘Die discussie probeer ik nu al aan te zwengelen bij pensioenfondsen en zorgverzekeraars. Hoe gaan we als maatschappij daarmee om? Wat willen en kunnen mensen dan doen?’