Een muis kan veertig procent langer leven als je hem minder te eten geeft. Hoe werkt levensverlenging en kunnen mensen ook profiteren van een straf dieet? Wetenschappers proberen de drijvende kracht achter veroudering te ontdekken.

Onze leeftijdsverwachting neemt al tweehonderd jaar toe met 2,3 jaar per decennium. Met betere levensomstandigheden, hygiëne en medische zorg heeft de mens ziektes als cholera, pest en tyfus grotendeels overwonnen. De meeste mensen sterven nu aan de gevolgen van ouderdom. Er zijn veel aan ouderdomsgerelateerde aandoeningen en -ziekten, zoals osteoporose (botontkalking), dementie en de ziekte van Parkinson.

Problemen op het niveau van cellen en DNA liggen hieraan ten grondslag. Veroudering is feitelijk niets anders dan een ophoping van moleculaire en cellulaire schade. Alle schade die niet tijdig wordt gerepareerd, leidt achtereenvolgens tot weefseldefecten, orgaanproblemen, ziekten en uiteindelijk de dood. “Limitaties aan de onderhouds- en herstelfuncties in ons lichaam bepalen dus de snelheid van het verval”, zegt Jacques Vanfleteren, hoofddocent verouderings­ fysiologie aan de Universiteit Gent.

Onderhoud

“Wij zijn maar ongeveer veertig jaar écht nodig. In die tijd kunnen wij ons voortplanten en onze kinderen opvoeden. Na deze tijd vervalt de evolutionaire noodzaak om aan lichamelijk onderhoud te doen. Sterker nog, een té goed onderhoud is nadelig voor de soort. Herstel­ mechanismen kosten namelijk energie, die ook kan worden gebruikt voor groei, warmtehuishouding of voortplanting”, aldus Jan Hoeijmakers, hoogleraar moleculaire genetica aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam.

De Brit Thomas Kirkwood werkte dit idee in 1977 uit in zijn theorie van het ‘wegwerplichaam’. Rudi Westendorp, hoogleraar gerontologie in Leiden, schreef een aantal artikelen met Kirkwood. Hij legt het wegwerplichaam uit door ons te vergelijken met auto’s: “Wij zijn allemaal ‘ontworpen’ als een Fiat en niet als een Mercedes. We hoeven geen 200.000 kilometer mee te gaan, maar hebben een gemiddelde levensduur. Daarna zijn we klaar voor de schroothoop.”

Om kosten te besparen moeten autofabrikanten ervoor zorgen dat alle onderdelen ongeveer even lang meegaan. Het is zonde als de versnellingsbak het nog altijd doet, terwijl de rest van de auto al is weggeroest. Hetzelfde geldt voor de verschillende moleculaire beveiligings- en herstelmethoden. Als bijvoorbeeld het DNA-reparatiemechanisme iemand in staat stelt maximaal tachtig jaar te leven, moet de antioxidantenwerking niet op driehonderd jaar staan afgesteld. Vandaar dat de diverse systemen zich in de loop van de evolutie aan elkaars niveau hebben aangepast. Westendorp: “Het is daarom heel moeilijk om de levensduur te verlengen door op slechts één mechanisme in te grijpen. Als de ene leeftijdsbeperkende factor is weggenomen, zal een andere die rol snel overnemen.”

Andersom kan het wel. Als door een mutatie één bepaalde bescherming niet meer werkt, kan de veroudering drastisch sneller verlopen. In zo’n geval is het duidelijk dat het gemuteerde systeem snelheidsbepalend is geworden.

Grijze muis

De onderzoeksgroep van Hoeijmakers bracht bij muizen een aantal mutaties aan, die overeenkomen met mutaties die bij mensen Cockayne Syndroom (CS) en TrichoThioDystrofie (TTD) veroorzaken. Deze ziekten tasten het reparatiesysteem van het DNA aan, dat aan de transcriptie is gekoppeld, en zorgen zo voor een versnelde veroudering. Deze genetisch gemodificeerde muizen hadden grijs en broos haar, werden snel kaal en hadden een lage levensverwachting. Bij een combinatie van een TTD- en een XD-mutatie (xeroderma pigmentosum, een kankerveroorzakend DNA-reparatiedefect) werden de muizen zelfs maximaal drie weken oud, terwijl een normale muis drie jaar kan worden.

Na eerst het verouderingsproces te hebben versneld, gingen de wetenschappers het leven van de kortlevende muizen weer verlengen. Zij richtten zich hierbij op zuurstofradicalen, bijproducten van onze ademhaling, waarvan bekend is dat ze DNA-schade veroorzaken. Zij voerden de muizen antioxidanten, die de radicalen kunnen neutraliseren, en inderdaad bleken de muizen ongeveer 25 procent langer te leven.

Deze resultaten dreven Hoeijmakers er in 2004 toe een spin-off bedrijf te beginnen dat de betreffende antioxidanten wil commercialiseren. Samen met Rein Strijker, voormalig lid van de raad van bestuur van het biotechbedrijf Pharming, doopte hij het bedrijf DNage. Met een financiële steun van 1 tot 1,5 miljoen euro van risicokapitaal verstrekkers Life Science Partners en Inventages Venture Capital Investments konden zij in april 2005 beginnen met de productontwikkeling. Hoeijmakers: “Wij hopen uiteindelijk patiënten met verouderingsziekten effectief te kunnen behandelen met voedingssupplementen en medicijnen.”

Maar hoe is de levensduur van mensen zonder verouderingsziektes te verlengen? In modelorganismen is een aantal gevallen bekend van een cascade aan reacties, die samen een lang leven veroorzaken. De nematode Caenorhabditis elegans leeft na een mutatie in zijn insuline transductiepad twee keer zo lang. Normaal gesproken zet een insulinereceptor een reeks reacties in gang die moet leiden tot snelle groei en productie van talrijke nakomelingen. Bij de mutant stokken deze signalen en komt het organisme in een zogeheten dauer-stadium terecht. De groei en de reproductie stoppen en het organisme houdt zich slechts met het eigen onderhoud bezig.

Verder is vooral het fenomeen calorische restrictie, dat het leven van muizen met veertig procent kan verlengen, door gerontologen fanatiek onderzocht. Bij calorische restrictie krijgen de dieren een minimum aan voedsel, terwijl ze niet worden ondervoed. Onder deze omstandigheden gaat de expressie van allerlei ‘overlevingsgenen’ omhoog. Het precieze mechanisme hierachter is nog onduidelijk.

Radicalen

Hoeijmakers verklaart de werking van calorische restrictie aan de hand van een verminderde productie van radicalen door een afgenomen metabole snelheid. De metabole snelheid is het tempo van onze interne energieproductie, ofwel hoe vaak de citroenzuurcyclus per minuut wordt doorlopen. Volgens Hoeijmakers is schade aan het DNA veroorzaakt door endogene processen een belangrijk verouderingsmechanisme. Hij ziet dan ook meer mogelijkheden voor antioxidanten en andere radicaalopruimers dan alleen de behandeling van verouderingsziekten.

Volgens Vanfleteren, die levensverlenging in C. elegans bestudeert, is dat idee niet juist: “Met een hogere metabole snelheid ontstaan niet noodzakelijk meer zuurstofradicalen, het is juist andersom. Wanneer er weinig energieproductie nodig is, wordt de mitochondriale ademhaling afgeremd, maar dan stijgt de membraanpotentiaal waardoor elektronen sneller gaan lekken naar moleculaire zuurstof, met productie van zuurstofradicalen als gevolg. De werking van calorische restrictie moet je meer zien als een levensonderhoudprogramma dat wordt aangeschakeld onder moeilijke omstandigheden. Het organisme kiest tussen groei en voortplanting aan de ene kant en onderhoud aan de andere.”

Hoeijmakers reageert: “Het gaat om de totale schade door radicalen, waaraan zuurstofradicalen weliswaar een belangrijke, maar niet de enige bijdrage leveren. Bovendien is de mitochondriale ademhaling niet de enige bron van radicaalproductie. Lipide peroxidatie is bijvoorbeeld ook een voorname bron van zuurstofradicalen en andere genotoxische verbindingen zoals malondialdehyde, die cross­ links in DNA aanbrengt. Naast zuurstofradicalen worden ook stikstofoxiden geproduceerd. Bij een hoge metabole snelheid is het waarschijnlijk dat de totale productie van agressieve intermediairen en metabolieten hoger is, waardoor DNA meer schade oploopt.”

Effect

Of calorische restrictie ook bij mensen werkt is nog onduidelijk. De Amerikaan John Phelan stelt in Ageing Research Reviews van april 2005 van niet. Hij wijst op het feit dat levensverlenging door calorische restrictie geen evolutionaire aanpassing is, maar die van een individu op zijn omgeving. Aangezien de mens minder sterk afhankelijk is van de omgeving dan bijvoorbeeld C. elegans of de muis kan hij zich er ook slechter aan aanpassen. Het effect van calorische restrictie zou daarom wel eens minimaal kunnen zijn.

Hoeijmakers is het daar niet mee eens: “Ook primaten (chimpansees) onderworpen aan een calorisch restrictiedieet leven langer. Dit doet mij vermoeden dat het ook bij de mens zal werken. Het is onwaarschijnlijk dat wij de enige uitzondering zijn in de natuur.”

Westendorp ziet dat mensen met verminderde insuline- en groeihormoonsignalen langer leven. De resultaten, uit onderzoek aan de genenpoel van lang­ levende mensen, duiden ook bij mensen op een koppeling tussen lang leven en de metabole snelheid. Momenteel bekijkt Westendorp hoe de hele metabole route bij langlevenden is aangepast.

Westendorp verwacht voorlopig nog geen drastische verhoging van de levensverwachting: “Die zal met een rechte lijn blijven stijgen. Dat is de afgelopen tweehonderd jaar al zo en ik heb geen reden aan te nemen dat dat binnenkort anders zal gaan.” Iedereen die hoopt op het eeuwige leven, zal dus lang moeten wachten, maar heeft daar helaas de tijd niet voor.

Kader: Je échte leeftijd

Aan iemands leeftijd valt niet af te lezen in hoeverre de biologische veroudering al heeft toegeslagen. Juist die moleculaire aftakeling is van belang om op tijd te weten te komen wat de kans is op bepaalde ouderdomsziekten.

Chitty Chen, projectleider aan de Universiteit Gent, ontwikkelde een biomarker om iemands ‘echte biologische leeftijd’ te bepalen. Zij gebruikte een methode om het profiel van de glycosylering van eiwitten in het serum te bepalen. Chen: “Het was al langer bekend dat bepaalde suikerketens op een hogere leeftijd minder vaak voorkomen en andere juist meer, maar kwantitatieve metingen waren tot voor kort onmogelijk.”

Om die metingen wel te kunnen doen, gebruikte Chen een apparaat dat normaal gesproken DNA-sequenties bepaalt. Eerst worden de suikerstaarten van de eiwitten gescheiden en voorzien van een fluorescerend ligand. Vervolgens kan de DNA sequencer ze van elkaar scheiden en kunnen de hoeveelheden van elke glycaanstructuur worden berekend aan de hand van de piekhoogtes.

De methode blijkt een goede leeftijdsaanduiding in muizen, ratten en mensen te kunnen geven. Bovendien laat het glycaanprofiel zien dat muizen onder calorische restrictie trager verouderen dan normaal gevoede muizen.

Westendorp vindt het mechanisme interessant, maar wijst erop dat elke goede biomarker sensitief en specifiek moet zijn. “Grijs haar is ook een indicatie van ouderdom. Niet iedereen wordt echter op dezelfde manier grijs.”