Een effectieve behandeling op maat, met tal van voordelen: dat beloofde personalized medicine op basis van genetische informatie. Volgens Olaf Dekkers zijn die verwachtingen te hooggespannen. Of helpen organoïden de stap naar de praktijk te maken?

Huisartsen hebben ze echt al in hun praktijk gehad: de eerste patiënten die hun genprofiel meenemen. Want op basis daarvan zou de arts precies kunnen zeggen welke therapie ze moeten hebben. ‘Dat was het idee, maar het genoom blijkt ziektes nog steeds heel moeizaam te voorspellen’, zegt Olaf Dekkers, hoogleraar interne geneeskunde aan het LUMC. ‘We begrijpen die 20.000 genen gewoon nog niet goed genoeg.’

Geen zekerheid

De hype is volgens Dekkers mede gevoed door al de middelen die eindigen op -mab en -nib, monoklonale antilichamen en remmers van signaaleiwitten die zich richten op een specifieke receptor van een tumorcel. ‘Hiermee zijn bij een aantal mensen spectaculaire genezingen gezien. Dit hoop je voor iedereen te bereiken, maar zo ver is het nog lang niet’, vertelt Dekkers. ‘Tot nu toe blijkt het heel moeilijk om met zekerheid, want daar gaat het om, voor een individu te voorspellen of een medicijn wel of niet werkt. Zelfs met een goede marker werken middelen bij mensen mét een marker soms niet, en bij mensen zónder marker soms wel.’

Resultaten met subgroepen zijn inmiddels wel veelbelovend. Bekende voorbeelden zijn de receptorpositiviteit (HER2) voor de behandeling van borstkanker, het EGFR-gen voor longkanker en KRAS-mutaties bij kankertherapie.

Bovendien laten sommige studies zien dat kennis van markers of genprofielen weinig invloed heeft op de effecten van de gekozen therapie. Geen arts geeft dus blind antibiotica, cholesterolverlagers of chemotherapie. Maar de resultanten van die genen en markers vinden we vaak al terug in gebruikelijke klinische meetwaarden, merkt Dekkers op: ‘Personalized medicine onderscheidt zich niet zo veel van wat we vroeger al deden voor antibiotica: een bloedkweek laat zien tegen welk middel een bacterie resistentie heeft ontwikkeld. Alleen heette het toen nog niet zo hip.’

In de praktijk wordt personalized medicine op basis van genprofielen vooral toegepast bij de behandeling van kanker en in de psychiatrie. De meerderheid van de geneesmiddelen wordt door vijf verschillende CYP-enzymen afgebroken. Variaties in bijvoorbeeld het enzym CYP2D6 kunnen de afbraak vertragen of versnellen. ‘Dan krijg je te maken met overdosering en dus meer bijwerkingen of met onderdosering waardoor het middel onvoldoende werkt’, vertelt Bob Wilffert, apotheker en hoogleraar farmacotherapie en klinische farmacie bij het Groningen Research Institute of Pharmacy (GRIP). ‘In de psychiatrie werken we daarom altijd al meer met farmacogenetica, vooral bij patiënten bij wie de dosis moeilijk instelbaar is.’

Wilffert maakt zich sterk voor gepersonaliseerd medicijngebruik in de praktijk van de (ziekenhuis)apotheek. De werkgroep Farmacogenetica van de beroepsvereniging van apothekers, de KNMP, heeft de afgelopen tien jaar richtlijnen opgesteld voor onder meer veel antidepressiva, antipsychotica, pijnmedicatie en bètablokkers, met adviezen voor aangepaste doseringen of alternatieve middelen. ‘Zo kunnen voorschrijvers en apothekers de kennis van het genotype en geneesmiddelen gebruiken in de praktijk’, zegt Wilffert. ‘Voor iemand die bijvoorbeeld het antidepressivum nortriptyline gebruikt en een lage enzymactiviteit voor het CYP2D6-genotype heeft, is 40 % van de dosering voldoende.’

DNA-paspoort

Het genotype voor medicijnafbraak bepaal je vaak pas als mensen met klachten komen over veel bijwerkingen of bij uitblijven van goed resultaat van een medicijn. Maar bij het Erasmus MC in Rotterdam kan tegenwoordig iedereen die dat wil tegen betaling een DNA-paspoort voor medicijnafbraak verkrijgen. Voor slechts enkele geneesmiddelen is een genprofiel verplicht, zoals voor Abacavir voor hiv-patiënten waar een bepaald genotype (een HLA-variant) overgevoelig voor is. Hiervoor heeft genotyperen zijn voordeel bewezen, volgens Wilffert. ‘De registratieautoriteiten zijn overigens al veel verder dan de huidige praktijk. Bij goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen nemen ze informatie over genotypes op.’

Resultaten met subgroepen zijn inmiddels veelbelovend

Intussen komt er ook hoop uit een andere richting: de ontdekking van volwassen stamcellen in organen zoals de darmen, en de ontwikkeling van kweektechnieken om hiermee mini-organen (organoïden) te kweken. Met die technologie kun je de werkzaamheid van geneesmiddelen op levend weefsel van een individuele patiënt veilig testen. ‘Dit is voor het eerst echte personalized medicine’, zegt Rob Vries, managing director van Hubrecht Organoïd Technology, het non-profitbedrijf dat hij samen met Hans Clevers en Ton Logtenberg in 2013 oprichtte om de academische vindingen snel in de praktijk te brengen. ‘Het grote voordeel van organoïden is dat we nog niet alles hoeven te begrijpen om toch al antwoorden te geven. Het is een functionele proef. We doen er medicijnen bij en kijken of het werkt. Hoe dat komt, kunnen we later in het lab uitzoeken.’ Verder zijn geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) zeer waardevol voor personalized medicine indien er geen volwassen stamcellen zijn.

‘Nu kunnen we al die ziektes in een schaaltje nabootsen’

Het potentieel is enorm. Veel ziektes zijn namelijk epitheliaal: de kankers, maar ook ziektes als diabetes, taaislijmziekte en allerlei metabole en leverziektes. En dat is precies het segment waarvoor onderzoekers ministructuren kweken. ‘Van de meeste ziektes hadden we geen goed modelsysteem in het lab, maar nu kunnen we al die ziektes in een schaaltje nabootsen’, zegt Vries.

Inmiddels heeft zijn bedrijf een living biobank opgebouwd met organoïden van 600 patiënten, van wie 190 met taaislijmziekte. ‘Met Jeffrey Beekman en Kors van der Ent van het Wilhelmina Kinderziekenhuis hebben we laten zien dat organoïden niet alleen handig zijn om nieuwe medicijnen te testen, maar dat ze ook kunnen voorspellen of een patiënt met taaislijmziekte wel of niet reageert op een medicijn. Dat was een heel grote stap voorwaarts’, vertelt Vries.

In een cirkeltje

Nadat de eerste patiënten met taaislijmziekte in 2014 succesvol zijn behandeld op basis van tests met organoïden, is het snel gegaan met de acceptatie ervan. ‘Voor­alsnog was dit statistisch gezien niet goed genoeg om de technologie als voorspellende tool te valideren. Daarvoor zouden we begin dit jaar een trial gaan uitvoeren.’ Een kink in de kabel is echter het recente besluit van het ministerie van VWS om het nieuwe levensreddend medicijn Orkambi niet te vergoeden. Vries: ‘Deze trial zou trendsettend zijn, maar als er geen patiënten worden behandeld, kunnen we die trial niet doen. Terwijl VWS stelt dat de technologie eerst gevalideerd moet worden. We draaien nu in een cirkeltje.’

Ondertussen gaan de ontwikkelingen met grote vaart door. Hoe meer de mini-orgaantjes op een mens lijken, hoe beter. Bijvoorbeeld door verschillende organoïden te combineren op een chip. Vries: ‘Bij immuuntherapie of bij de ziekte van Crohn speelt het immuunsysteem een belangrijke rol. Daarom werken we nu ook aan Organoids 2.0, waarbij de minidarmpjes verbonden zijn met het immuunsysteem in aanwezigheid van virussen en bacteriën.’

Bewijslast

Volgens Dekkers is het een kwestie van kleine stapjes voorwaarts maken, toegespitst op steeds kleinere subgroepen. Dit zal gevolgen hebben voor de klinische trials en bewijslast. Vooralsnog moet je de werking van personalized medicine aantonen in grote patiëntengroepen, in tegenstelling tot bijvoorbeeld bij weesgeneesmiddelen voor zeldzame ziektes. Dekkers: ‘Die richting gaat het wel uit. Maar als je in een sub-sub-subgroep gaat kijken, heb je vaak niet meer genoeg patiënten om je bewijslast op te tuigen. De vraag is of we zorgvuldig kunnen blijven. Terwijl we allemaal hopen dat de nieuwe middelen morgen op de markt zijn.’

‘De autoriteiten zijn al verder dan de huidige praktijk’

Verder is duidelijk dat genetische informatie maar een stukje van de puzzel is om tot een gepersonaliseerde behandeling te komen. Ook andere factoren kunnen een rol spelen, zoals leeftijd, geslacht, eetgewoontes, aanwezigheid van andere ziektes en het gebruik van meerdere medicijnen tegelijk. Dat concludeerde het RIVM na een uitgebreid onderzoek naar de toepassingen, kansen en uitdagingen van personalized medicine. Ook biobanken en onderzoek naar transcriptomics, epigenomics, proteomics, lipidomics, metabolomics en microbiomics leveren een ongekende hoeveelheid data om verschillen tussen individuele patiënten op te sporen. ‘De combinatie van al die gegevens wordt straks de kracht om ziektebeelden verder te differentiëren’, vindt Wilffert.

Een cruciale factor daarvoor is een goede infrastructuur om alle beschikbare onderzoeksdata en biobanken aan elkaar te koppelen. Dat is de grote wens van de hele life sciences, aldus Jorg Janssen, directeur van de not-for-profitorganisatie Lygature, voortgekomen uit de fusie van de topinstituten TI Pharma en CTMM, Center for Translational Molecular Medicine. Lygature werkt nu samen met het Dutch Techcentre for Life Sciences (DTL), de verenigde universiteiten, medische centra, de topsector en de Nederlandse hubs van Europese infrastructuren om een grote gezamenlijke onderzoeksinfrastructuur te realiseren voor personalized medicine en gezondheidsonderzoek in Nederland: Health-RI. Onderdelen van deze infrastructuur zijn al beschikbaar en eind dit jaar vindt een volgende grote conferentie plaats over personalized medicine en gezondheid.

Antibacteriële implantaten op maat

‘Of het nu een stuk van de heup of het gelaat is, tegenwoordig kun je vrij nauwkeurig 3D-printen wat ontbreekt’, vertelt Bas Zaat van het AMC in Amsterdam. ‘Het gebruik van dit soort gepersonaliseerde implantaten zal toenemen. En daarmee helaas ook het aantal bijkomende infecties.’

Bij conventionele implantaten en hulpmiddelen, zoals een kunstheup, pacemaker, hartklep of katheter, krijgt 1 tot 3 % van de patiënten ernstige infecties, voornamelijk veroorzaakt door biofilms van bacteriën. Antibiotica hebben hier nauwelijks of geen vat op. Bij gepersonaliseerde implantaten zal de infectiefrequentie minstens even hoog liggen, en afhankelijk van de structuur van het implantaat misschien wel hoger. ‘Je kunt bijvoorbeeld heel verfijnde draadmatjes maken via elektrospinning, waar bacteriën makkelijk in kunnen duiken, maar waar fagocyten en antibiotica lastig bij kunnen’, zegt Zaat.

PRINT-AID, een nieuw multidisciplinair Europees Horizon2020-project, haakt hierop in. Het consortium wil antimicrobiële functies inbouwen in materialen die je in 3D kunt printen, zoals metalen en diverse kunststoffen, en daarmee het infectierisico sterk verlagen. Zaat: ‘We gaan onder andere antimicrobiële peptides testen, waar nauwelijks resistentie tegen ontwikkeld wordt.’ Binnen PRINT-AID werkt Zaat onder meer samen met de groepen van Paul Cos van de Universiteit Antwerpen en van Tom Coenye van de Universiteit Gent. Cos kijk naar longinfecties en 3D-geprinte beademingskatheters, Coenye naar moleculen om de groei van biofilms te beïnvloeden. Dat laatste kan bijvoorbeeld door de onderlinge communicatie tussen bacteriën (quorum sensing) te remmen, waardoor ze of geen biofilm gaan vormen of die juist afbreken. Zaat zelf onderzoekt orthopedische toepassingen met nieuwe anti-microbiële peptides die zijn ontwikkeld in het net afgeronde Europese project BALI (Biofilm Alliance). Deze gaat PRINT-AID ook inbouwen en testen.