Zweedse onderzoekers hebben voor het eerst in beeld hoe een tegengif tegen sarin werkt. En nu snappen ze ook beter hoe dat zenuwgas zélf werkt, schrijven ze in PNAS.

Bekend is dat sarin zich bindt aan een serine op plaats 203 in de aminozuurketen van het enzym cholinesterase. Dat kan daardoor geen acetylcholine meer afbreken, en de ophoping van die neurotransmitter is uiteindelijk dodelijk.

De binding aan dat serine is covalent en dus behoorlijk stevig, maar er bestaat toch tegengif dat sarin kan loswrikken en zo het enzym reactiveert. Alleen snapte tot nu toe niemand hoe dat op moleculaire schaal werkt.

Onderzoekers van het Zweedse defensielab FOI en de universiteit van Umeå denken het nu te hebben opgehelderd voor een zo’n tegengif, een oxim genaamd HI-6. Met een combinatie van kristallografie-experimenten en dichtheidsfunctionaaltheoretische berekeningen creëerden ze een gedetailleerd 3D-beeld van de combinatie van cholinesterase, sarin en HI-6, vlak voor het moment dat de covalente binding loslaat.

Voor die kristallografie gebruikten ze wat ze zelf een ‘diffusion trap’-strategie noemen: eerst de combinatie van sarin en het enzym laten uitkristalliseren, dan die kristallen impregneren met HI-6 en tot slot de kristallen als het ware vastvriezen terwijl dat tegengif nog aan het reageren is - in de praktijk na een minuut of drie.

Zo ontdekten ze dat het losmakingsproces begint met een verandering van positie van het isopropyl-uiteinde van het sarin. Via een los watermolecuul, dat dient als brug, bindt dat zich nu en dan losjes aan het glutaminezuur op plaats 202. Pas dan krijgt HI-6, dat zich aan het enzym hecht op een plek er vlak naast, vat op het fosfaat-uiteinde van het sarin dat aan serine 203 vast zit.

Vervang je dat glutaminezuur door een ander aminozuur, bijvoorbeeld asparagine, dan werkt het niet meer en gaat de reactivering tientallen keren langzamer.

Hoe die reactivering zelf werkt is nog niet helemaal duidelijk, maar het lijkt er op dat een van de andere aminozuren in de keten (mogelijk histidine op 447) een proton overneemt van het oxim.

De onderzoekers hopen dat ze nu een molecuulstructuur kunnen ontwerpen die beter werkt dan HI-6.

bron: Umeå University