Mitochondriële ziektes ontstaan door DNA-mutaties, die zowel in het mitochondriële DNA als in het kern-DNA optreden.

‘Mitochondriële ziektes zijn stofwisselingsziektes’, zegt Bert Smeets, hoogleraar genoomanalyse bij de Universiteit Maastricht. ‘De oorzaak van mitochondriële ziektes is genetisch. Mutaties kunnen zowel in het mitochondriële DNA als in de genen van het kern-DNA zitten. Deze ziektes komen ongeveer één keer per vijf à tienduizend mensen voor in Nederland’, zegt Smeets. Een van de gevolgen is een tekort aan energie.

Energie

Bij mitochondriële ziektes bestaat er een defect in het oxidatieve fosforyleringssysteem. Richard Rodenburg, laboratoriumspecialist klinische genetica bij het Radboud Centrum voor mitochondriële geneeskunde (RCMM) in Nijmegen, legt uit: ‘Het oxidatieve fosforyleringssysteem in de mitochondriën bestaat uit vijf enzymcomplexen, die nodig zijn om voedingsstoffen om te zetten in ATP, de energieleverancier voor cellulaire processen. Een defect in de mitochondriële ATP-productie kan een breed klinisch spectrum geven, dat kan variëren in ernst, type weefsel en organen, leeftijd en beloop van de ziekte.’

Klein genoom

Mitochondriaal-DNA heeft een circulaire vorm en bevindt zich in het mitochondrion. Rodenburg: ‘Het kleine genoom bevat slechts 37 genen, die coderen voor 24 RNA-moleculen en 13 eiwitten. Dat is weinig vergeleken met de twintigduizend genen van het kern-DNA. Mitochondriën bevatten rond de vijf à tien identieke kopieën per organel, in tegenstelling tot het kern-DNA, dat twee kopieën bezit.

Vrouwelijke overerving

De hoeveelheid mitochondriën per cel varieert sterk, afhankelijk van het celtype. In eicellen loopt dat aantal op tot enkele honderdduizenden. Na de bevruchting vindt specifieke afbraak van mitochondriën uit de zaadcel plaats. Daardoor is overerving van mitochondriaal-DNA bij de mens exclusief via de vrouwelijke lijn. Ook eventuele mutaties daarvan geeft alleen de vrouw door aan het nageslacht.
Spontaan optredende mutaties in lichaamscellen gedurende het leven kunnen klachten veroorzaken die passen bij het beloop van mitochondriële ziektes. Die spontane mutaties treden in het kern-DNA op en zijn via die weg, ook via de man dus, overerfbaar. ‘De syndromen en ziektes die wij onderzoeken zijn erfelijk, er is een familiair verband of een verdenking daarvan’, vertelt Smeets. ‘Dezelfde mutaties geven niet altijd hetzelfde ziektebeeld. Omgekeerd kunnen op vergelijkbare ziektebeelden totaal verschillende genetische achtergronden hebben.’

 

Van sommige ziektes kennen we de DNA-mutatie

Defect mitochondriaal gen

‘Een aantal klinische ziektebeelden heeft aparte namen, zoals MELAS of de ziekte van Leber’, vertelt Rodenburg. ‘Van die specifieke ziektebeelden kennen we de bijbehorende DNA-mutatie.’ MELAS is een van de meest voorkomende mitochondriële ziektes en kenmerkt zich onder andere door beroerte-achtige symptomen. Een defect mitochondriaal gen veroorzaakt klachten. Het bijbehorende genproduct is betrokken bij de synthese van eiwitten, die de biochemische stappen in het oxidatieve fosforyleringsysteem moeten uitvoeren. Ook bij de ziekte van Leber, een oogziekte, is het mitochondriaal-DNA gemuteerd. Dat kan op drie plekken zijn, die alle drie de code voor een van de vijf enzymcomplexeiwitten verstoren.

Genetische diagnose


Rodenburg vertelt vervolgens over het stellen van de diagnose: ‘Een spijkerharde diagnose vraagt vaak om een combinatie van zowel diagnostische functietests als genetische tests. Dat gebeurt dan van het mitochondriële DNA en kern-DNA. Een belangrijke genetische test om kern-DNA mutaties op te sporen is tegenwoordig whole exome sequencing.’ Met whole exome sequencing bekijkt de onderzoeker, met hulp van next generation sequencing-technieken, alle genen die tot expressie komen in het genoom.
Door de recente ontwikkelingen in het genoomonderzoek is het aantal genetische diagnoses gestegen van 25 % naar 70 %. Maar nog lang niet alle mutaties en genen zijn gevonden en een effectieve behandeling blijft voorlopig uit.