De medicinale chemie maakt gebruik van moleculen die stikstofatomen bevatten in de vorm van bijvoorbeeld pyridine. In de zoektocht naar nieuwe medicijnen wordt daarom regelmatig een ‘stikstofscan’ gedaan: op verschillende plekken in je targetmolecuul installeer je dan een stikstofatoom om te kijken wat het effect is op je target. Normaal is dat een hele klus waarbij je je molecuul steeds opnieuw moet maken om het stikstofatoom ergens anders te krijgen. Tyler Pearson, Mark Levin en collega’s van de University of Chicago hebben daar nu een eenvoudige oplossing voor gevonden. Ze ontwikkelden een protocol waarmee je een koolstofatoom in een benzeenring kunt vervangen met een stikstofatoom.

Aan je benzeenring plak je een azide die je vervolgens met blauw licht beschijnt. Dat zorgt ervoor dat N₂ zich losmaakt en het overblijvende stikstofatoom opgenomen wordt in de ring. De daaruit volgende zevenring laat je reageren met ethylamino-ethanol. Voeg je hier vervolgens een beetje base en druppelsgewijs N-bromocaprolactam aan toe, dan vormt zich weer een zesring – pyridine – met als bijproduct een carbeen dat vervolgens geoxideerd wordt.

De onderzoekers probeerden met wisselend succes zo’n twintig varianten met overall opbrengsten tussen de 20 en 60%. Ook vergeleken ze een eerder gepubliceerde synthese van een azasteroïde met hun eigen protocol vanuit een veel goedkopere bouwsteen. Daarmee krikten ze de overall opbrengst op van minder dan 1% naar 10%. Daarnaast kon de stikstofscan ook niet uitblijven: met hun methode was het inderdaad mogelijk om twee pyridine-varianten te maken.

‘Vooropgesteld dat ik niet helemaal thuis ben in de medicinale chemie, kan ik wel zeggen dat ik de overall transformatie bijzonder vind’, aldus Jeroen Codée, hoogleraar suikerchemie aan de Universiteit Leiden. ‘Je moet de stabiele aromaticiteit van de benzeenring verbreken en het juiste koolstofatoom eruit zien te duwen. Ook het feit dat je in een later stadium zo’n nitrogen scan kunt doen is erg handig, dan hoef je niet weer vanaf het begin je molecuul op te bouwen. Ik zie mensen dit wel gebruiken.’

Pearson, T.J. et al. (2023) Science 381, DOI: 10.1126/science.adj5331