De rode guanine is kapot, de blauwe vormen de reserveband.

Ons DNA beschikt over sequenties die inspringen tijdens herstel van schade door oxidatieve stress, een eindje verderop in de keten. Noem het maar reservebanden, suggereert een publicatie in ACS Central Science.

Volgens Cynthia Burrows (University of Utah) en Susan Wallace (University of Vermont) bestaan die reservebanden geheel uit guanines, net als de gedeeltes die ze moeten vervangen.

Sinds een paar jaar staat vast dat guaninerijke stukken DNA zogeheten G-quadruplexen kunnen vormen. Dat zijn korte stukjes waar vier ketens parallel lopen in plaats van de gebruikelijke twee. Het gebeurt bijvoorbeeld wanneer je vier sequenties van drie of vier guanines vlak achter elkaar hebt, met telkens zes of zeven andere basen er tussen om een haarspeldbocht te kunnen maken.

In het menselijk genoom zijn 375.000 locaties bekend waar het zou kunnen gebeuren, en opvallend genoeg vind je die locaties relatief vaak terug in promotors de de activiteit regelen van genen die iets met kanker van doen hebben. Dat die quadruplexen dus een belangrijke functie hebben bij het onder controle houden van zulke ‘oncogenen’ staat wel zo’n beetje vast.

Helaas is guanine óók de DNA-bouwsteen die het meest gevoelig is voor beschadiging door oxidatie. Hi wordt dan bijvoorbeeld omgezet in 8-oxo-7,8-dihydroguanine of 5-guanidinohydantoïne. Onduidelijk is of dit de quadruplexvorming beïnvloedt. Maar eerder onderzoek toonde wél aan dat de gebruikelijke DNA-reparatiemechanismes niet in staat zijn om geoxideerd guanine uit zo’n quadruplex te halen en het te vervangen door een onbeschadigde bouwsteen. Het DNA wordt door deze schade dus permanent gedestabiliseerd.

Het lijkt een evolutionaire stommiteit. Maar Burrows en Wallace hebben nu nog eens goed naar een aantal van die promotors gekeken en ontdekten dat er vaak niet vier, maar vijf stukken guanine in zitten. De eerste vier vormen een quadruplex, maar dat is een evenwichtsproces. Raakt er eentje beschadigd, dan vouwt het DNA zich tijdelijk op een iets andere manier waarbij het vijfde stuk guanine de plaats inneemt van de beschadigde sectie. Die komt dan in een ruime lus buiten het quadruplex te hangen, waar het reparatiemechanisme er wél bij kan.

De onderzoekers hebben het niet echt zien gebeuren, maar uit onder meer thermodynamische berekeinngen en smeltpuntbepalingen van stukjes DBNA met 4 of 5 guaninesecties leiden ze af dat het zo werkt.

Het zou verklaren waarom het aantal mensen, dat daadwerkelijk kanker krijgt, eigenlijk niet in verhouding staat tot het tempo waarin oxidatieve stress die promotors aanvreet.

Burrows en Wallace durven zelfs te voorspellen dat het in sommige gevallen een epigenetische component heeft. De tijdelijk gewijzigde vouwing beïnvloedt zo’n promotor natuurlijk wel degelijk, zodat oxidatieve stress op deze manier bepaalde genen harder of juist zachter zou kunnen zetten.

In elk geval verdient de reserveband-theorie nader onderzoek.

bron: American Chemical Society