Kwaliteitscontrole van biofarmaceutische producten hoeft zich door technologische vooruitgang niet langer te beperken tot analyse van het eindproduct. Met process analytical technology, ofwel PAT, kan het al eerder gebeuren.

‘De farma is dol op buzzwords. PAT is er daar een van’, stelt Erik Kakes over process analytical technology. Hoewel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) al in 2004 richtlijnen voor PAT uiteenzette, krijgt de directeur internationale sales en marketing van bioreactorenleverancier Applikon Biotechnology nog regelmatig vragen over wat PAT nu precies inhoudt en of hij daarover op een congres of seminar meer kan vertellen.

Kakes legt zijn kijk op PAT met plezier en de nodige routine nog eens uit: ‘In feite staat het voor de toepassing van geavanceerde sensortechnologie om gedurende het productieproces de kritische procesparameters voortdurend online te monitoren. Op basis van die informatie kun je het productieproces optimaal bijsturen. En eigenlijk past dus iedereen die cellen of bacteriën kweekt, of dat nou voor de food of voor de farma is, PAT allang toe. De een wellicht bewuster dan de ander. Maar wie wacht er nou met kijken naar wat zich in de bioreactor heeft afgespeeld tot na het oogstmoment?’

Stap voor stap

Synthon heeft een eigen strategie om in elk project te komen tot een procesontwerp dat gegarandeerd een goed en veilig product oplevert. Michel Eppink, hoofd downstream processing bij Synthon Bio­pharma­ceuticals en deeltijdhoogleraar aan Wageningen University & Research, legt het uit: ‘Wat je wilt is met behulp van sensoren realtimedata genereren die je iets zeggen over het verloop en de robuustheid van het proces en tegelijk een goede kwaliteitscontrole vormen vanaf de start van de celkweek tot de afgevulde flacons bedoeld voor de apotheek.’

PAT ontwikkelt zich stap voor stap. Eppink: ‘Eerst ga je apparatuur ontwikkelen, bijvoorbeeld om te detecteren en nauwkeurig te voorspellen op welk moment bij een kolomscheiding van celkweeksupernatant een bepaald antilichaam van de kolom af komt. Vervolgens moeten de autoriteiten het goedkeuren voor de toepassing. Dan is het zaak een leverancier te vinden die de apparatuur kan maken. En je moet een goede indruk hebben van de range waarbinnen de belangrijke parameters zich zouden moeten bevinden voor hoge kwaliteit en een voor patiënten veilig resultaat.’

‘We hebben de informatie binnen seconden of minuten nodig’

Bioprocestechnoloog Mathieu Streefland deed de nodige ervaring op met de ontwikkeling en implementatie van process analytical technology voor processen bij het Nederlands Vaccin Instituut en bij MSD. ‘Bij vaccinproductie bijvoorbeeld kan het zeer de moeite waard zijn om de kwaliteitscontrole aan het eind van het productieproces te mogen overslaan, omdat aan de hand van onlinemetingen en bijsturing tijdens het productieproces duidelijke kwaliteits- en veiligheidsgaranties te geven zijn.’ Om het zover te krijgen, vergt weliswaar aan het begin zeer grote investeringen in apparatuur en ontwikkeltijd, maar een eindproduct dat je sneller kunt vrijgeven, verkleint de kans op bederf en afkeur achteraf, leidt tot een hogere speed to market en dus tot een lagere totale cost of quality. ‘Voor de grote farmaceutische bedrijven met voldoende geld en kennis voor de eerste investering is PAT dan ook een zeer interessante optie om hun pijplijn te versnellen’, meent Streefland.

Korst mogelijke tijd

In zijn huidige functie als director technology and development bij Kiadis Pharma, dat een immuuntherapieplatform tegen bloedkankers ontwikkelt, komt Streefland PAT minder tegen. ‘Onze producten zijn nog volop in ontwikkeling en er is nog geen productieplatform. In deze fase is het voor onszelf en onze investeerders vooral van belang om in de kortst mogelijk tijd naar een goed en veilig product te komen.’ Volgens hem is optimalisatie van het productieproces iets voor daarna. ‘Het zou misschien mooi zijn om meteen alles met PAT te ontwikkelen, maar dan praat je niet alleen over heel dure apparatuur aanschaffen, maar ook over extra ontwikkeltijd. Natuurlijk zou ik kunnen vragen om drie jaar extra om een Quality by Design-aanpak te volgen, maar ik denk dat ik daar de handen niet voor op elkaar krijg.’

Ook Eppink van Synthon ziet dat de zoektocht naar het optimale productieproces voor een nieuw medicijn niet de meeste tijd mag kosten. ‘Zo lang als de klinische studies lopen, heb je tijd om het productieproces nog een beetje te optimaliseren, maar het is toch vooral zaak om een product zo snel mogelijk naar de markt te brengen.’ In de twintig jaar die Eppink inmiddels werkt aan medicijnontwikkeling, heeft hij maar zeer zelden gezien dat optimalisatie van het productieproces de tijdsbepalende factor kon zijn. ‘En als een proces eenmaal is gevalideerd, is er meestal nog maar beperkt ruimte voor verbeteringen in de productie.’

Nog niet standaard

Eppink ziet dat inline-inzet van spectroscopische technieken als NIR en Raman nog verre van standaard is in de Nederlandse biofarma. ‘Voor onze downstreamprocessen bijvoorbeeld, duurt een meting met Ramanspectroscopie toch nog gauw te lang voor een goede differentiatie tijdens een inline-analyse. Om onze productieprocessen goed te kunnen monitoren, hebben we de informatie binnen seconden of minuten nodig. Zelfs met geavanceerde spectroscopische technieken is dat nog niet mogelijk. Alleen de meer standaardanalyses zoals uv, pH en geleidbaarheid, die geïntegreerd zijn in de bestaande apparatuur, meten we al inline om het proces te kunnen volgen.’

‘Je hebt met onnoemelijk veel variabelen te maken’

Streefland gaat ervan uit dat chemische syntheseprocessen zich gemakkelijker laten verbeteren via PAT dan biotechnologische. ‘Bij de chemische small molecules zijn we al best ver met de toepassing van PAT. Zeker als het gaat om eindformulering in tabletvorm. Maar om levende cellen te laten groeien, zijn alleen al tussen de dertig en veertig nutriënten nodig, waarvan de verhouding per groeifase kan verschillen. Bij biotechnologische processen heb je dus met onnoemelijk veel variabelen te maken. Het is dan ook ontzettend complex om met al die variabelen rekening te houden wanneer je de design space bepaalt.’

Kakes schetst nuchter hoe elke schaalgrootte van een proces zijn eigen vormen van process analytical technology kent. ‘Op labschaal meet je misschien aanvankelijk vooral de klassieke parameters als pH, temperatuur, zuurstofgehalte en massa. Eerst wellicht handmatig, vanaf een reactorvat van 500 ml kun je zulke zaken al continu online monitoren. Op een wat grotere schaal automatiseer je de samplename en analyse verder. En als je naar echt grootschalige fabrieksproductie gaat, ga je ook geavanceerde spectroscopische apparatuur als near infrared- of Ramanspectro­scopie inzetten, of optische apparatuur als onlinemicroscopen met geautomatiseerde beeldherkenning en -verwerking. Derge­lijke analysers inpassen vergt weliswaar flinke eenmalige investeringen, maar eenmaal aanwezig kun je ze vrijwel onbeperkt inzetten en dragen ze sterk bij aan verder optimalisatie van het productieproces. Dat verdient zich altijd terug.’

Schaalvoordeel

Zowel de ontwikkelaars van medicijnen als van reactoren zien process analytical technology als onderdeel van een steeds verdere automatisering van de biofarmaceutische productie. In de ogen van Streefland zullen volledig geautomatiseerde facilities of the future het eerst ontstaan bij de zeer grote bedrijven die het grootste schaalvoordeel kunnen realiseren. ‘Door de FDA-regulering zie je dat PAT in de VS al meer en meer geïntegreerd is. Het Verenigd Koninkrijk en Europa volgen, zoals altijd’, verwacht Kakes.