Hoe een macrofaag zijn energie produceert, zegt iets over zijn functie, ontdekten AMC-onderzoekers. Het is mogelijk een aanknopings­punt om chronische ontstekingen en kanker­te bestrijden.

‘Voor de eeuwwisseling werden macrofagen vaak vooral gezien als de Pacmans van ons lichaam, die bacteriën opeten en vernietigen’, herinnert immunoloog Jan Van den Bossche zich. ‘Sindsdien is duidelijk dat macrofagen in ons lichaam ook tal van andere functies vervullen. Bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling, bij het herstel van weefsels, en om ontstekingen te remmen.’

Om te achterhalen hoe deze immuuncellen, die behoren tot het aangeboren afweersysteem, erin slagen al die verschillende taken tot een goed einde te brengen, verdiept Van den Bossche zich in hun stofwisseling; nu nog in het AMC in Amster­dam, binnenkort, even verderop, in het VUmc. ‘Dit onderwerp zit de laatste jaren in de lift, omdat er heel wat interessante toepassingen zijn’, vertelt hij. ‘Maar ook dankzij nieuwe technologie, zoals de Seahorse, een apparaat waarmee we de stofwisseling van cellen kunnen meten.’

Dat doet het toestel in een zogenoemde 96-wells plate, een kweekplaat met 96 kuiltjes waarin evenzoveel celculturen passen. ‘We meten twee verschillende dingen, die ons samen vertellen hoe de cellen energie halen uit de beschikbare voedingsstoffen’, legt Van den Bossche uit. Allereerst meet je het zuurstofverbruik. ‘Dat is sterk verhoogd bij de macrofagen die beschadigd weefsel herstellen. Dat kost veel energie, dus doen zij vooral aan oxidatieve fosforylatie. Deze manier van energieproductie gaat weliswaar langzaam, maar levert uiteindelijk wel meer energie op.’

Citroenzuurcyclus

Macrofagen die betrokken raken bij ontstekingsreacties hebben geen tijd voor een dergelijke langzame energieproductie, zo lijkt het wel. ‘Macrofagen die ziektekiemen achternazitten breken vooral glucose af door middel van glycolyse, wat sneller energie oplevert’, vertelt Van den Bossche. ‘Een van de eindproducten van dat proces is melkzuur, wat voor verzuring zorgt. Behalve het zuurstofverbruik meten we met de Seahorse daarom ook de snelheid waarmee de celcultuur verzuurt.’

Een deel van het pyrodruivenzuur waaruit dat melkzuur ontstaat, komt daarnaast in de citroenzuurcyclus terecht. ‘Maar die hapert hier en daar bij deze cellen’, zegt Van den Bossche. ‘Daardoor stapelen zich citroenzuur en barnsteenzuur op, die de ontstekingsreactie bevorderen.’

Wanneer macrofagen zich gespecialiseerd hebben in het elimineren van indringers, lijkt er geen weg terug, ontdekte Van den Bossche. ‘Althans in het lab blijkt dat ze uit zichzelf zelden of nooit meer overschakelen van glycolyse naar oxidatieve fosforylatie.’ Dat is vervelend, want bij mensen met atherosclerose en andere door ontstekingsverschijnselen gekenmerkte hart- en vaatkwalen zouden artsen de hyperactieve macrofagen graag terugdringen. Anderzijds zoeken wetenschappers volop naar manieren om de eerder makke macrofagen die zich rondom tumoren ophouden, te activeren. ‘We zijn vooral op zoek naar middelen die enkel in macrofagen actief zijn’, vertelt Van den Bossche.

Specifieke tak

Een studie die deze zomer in Nature Communications verscheen, toont mogelijk de weg. Een ingespoten middel dat de werking remt van het enzym BCAT1, dat betrokken is bij de vertering van aminozuren met een vertakte zijketen, bleek beide metabole mechanismen flink te onderdrukken, wat bij muizen de ontsteking van de gewrichten bij reumatoide artritis verzachtte. ‘We blokkeren zo een specifieke tak van de stofwisseling, waardoor de macrofagen minder schade aanrichten’, zegt Jacques Behmoaras van het Imperial College in Londen, die het onderzoek leidde. ‘We willen nu graag onderzoeken welke andere enzymen een rol spelen, en of en hoe we die ook kunnen uitschakelen.’