Fialuridine.

Voor het eerst is er een labmuis die representatief reageert op het hepatitismedicijn fialuridine. Die hadden we 25 jaar eerder moeten hebben, verzuchten Stanford-onderzoekers in PLOS Medicine.

De auteurs concluderen dat het verstandig is om deze ‘muismodellen’ permanent op te nemen in het preklinische screeningsprogramma van nieuwe medicijnen.

Fialuridine liet in 1993 een schokgolf door de medische wereld gaan toen tijdens een klinische test 5 van de 15 proefpersonen overleden aan leverfalen en een op hol geslagen melkzuurproductie. Twee anderen werden op het nippertje door een levertransplantatie gered. Achteraf zijn tijdens eerdere tests vermoedelijk nog meer doden gevallen, alleen werd toen niet onderkend dat het van de fialuridine kwam.

Het probleem was dat dierproeven van tevoren eigenlijk geen enkele aanwijzing hadden gegeven dat fialuridine toxisch voor de menselijke lever was. Bovendien leek het medicijn in eerste instantie fantastisch te werken tegen hepatitis B, met nauwelijks bijwerkingen. De problemen begonnen pas als patiënten het een paar maanden bleven slikken. Maar dan ging het ook goed mis, en opvallend was dat stoppen met fialuridinegebruik geen verbetering bracht.

Kennelijk gebeurt dit alleen met menselijke levers. Van tevoren was fialuridine uitgeprobeerd op muizen, ratten, apen en honden die nergens last van leken te hebben. Vandaar dat ze het op Stanford nu hebben geprobeerd met muizen met een ‘gehumaniseerde’ lever. Daarbij zijn vrijwel alle originele levercellen vervangen door menselijke analogen.

Dergelijke muizen zijn niet nieuw meer, maar niemand had er ooit fiumiridine op uitgeprobeerd. Inderdaad blijkt hun semimenselijke lever daar overtuigend kapot aan te gaan. Sofosbuvir, een verwant middel waarvan vaststaat dat het bij mensen géén leverschade oplevert, bezorgde de muizen ook geen last.

Wat er nu precies mis is met fialuridine wordt ook uit dit onderzoek nog niet duidelijk. Maar het molecuul lijkt sprekend op de gebruikelijke DNA-bouwstenen. Bij het kopiëren wordt het mogelijk per abuis ingebouwd in het mitochondriale DNA, dat daarna niet meer kan worden afgelezen. Op het moment dat er te weinig werkende mitochondriën over zijn voor de energievoorziening van de levercellen gaat het mis.

bron: PLOS

Onderwerpen