Om macrofagen effectief te laten optreden tegen tumorcellen moet je hun metabolisme in een hogere stand zetten. Ze laten zich dan niet meer door de tumor in slaap sussen, blijkt uit een publicatie in Nature Immunology.

Dat laatste is het werk van het membraaneiwit CD47, dat door uiteenlopende tumoren in verhoogde mate wordt aangemaakt. Een van de vele functies is die van 'eet mij niet'-signaal voor macrofagen, witte bloedcellen die normaal gesproken zo'n tumorcel juist wel zouden moeten opslokken als zijnde ongewoon. Dat signaal loopt via de SIRPα-receptoren (signal regulatory protein α) van de macrofaag. Pogingen om CD47 met behulp van specifieke antilichamen onherkenbaar te maken voor SIRPα zijn dan ook populair binnen de immunotherapie. Maar tot nu toe vallen de resultaten tegen.

Jason Mingen Liu, Gregory Beatty en collega's van de University of Pennsylvania School of Medicine stellen nu dat je tevens iets moet doen om de macrofagen te activeren. Ze wijzen er op dat er minstens twee types van bestaan die elk hun energie ergens anders vandaan halen: M1-macrofagen vertrouwen op glycolyse en een beetje oxidatieve fosforylering, dus op glucose als voedingsbron, terwijl M2-macrofagen eerder vertrouwen op afbraak van het aminozuur glutamine en op oxidatie van vetzuren. Dat laatste lijkt essentieel voor het opslokken van tumorcellen.

De keuze voor een bepaald metabolisme lijkt op zijn minst gedeeltelijk te worden bepaald door de omgeving. Dat gaat onder meer via de Toll-like receptor 9, die wordt getriggerd door DNA van onder meer bacteriën en virussen. Om precies te zijn reageert hij op ongemethyleerde CG-sequenties of 'CpG sites'; bij hogere diersoorten zijn die immers meestal wél gemethyleerd.

En, zo redeneerden Beatty en collega's, die CpG-sites kun je ook los toedienen als onderdeel van een kort stukje synthetisch DNA.

Ze hebben het geprobeerd met menselijke alvleesklierkankercellen die ze hadden geïmplanteerd bij muizen. Toediening van CpG blijkt de macrofagen daar inderdaad zó actief tegen op te zetten dat toevoeging van antilichamen tegen CD47 niet eens meer uitmaakt. Dat laatste kan overigens komen doordat deze vorm van kanker zich op een heel andere manier tegen die macrofagen verweert. Zelfs als je de overmatige CD47-productie radicaal uitschakelt door met CRISPR-Cas9 het verantwoordelijke gen te verknippen, zie je namelijk geen verschil.

De metingen laten zien dat het metabolisme van de macrofagen er inderdaad door verandert, en ergens tussen de types M1 en M2 in gaat zitten. Je ziet de zuurstofopname omhoog schieten, wat te maken blijkt te hebben met extra vetzuuroxidatie. Maar het lijkt er sterk op dat de macrofaag die vetzuren zelf synthetiseert op basis van glucose, en ze niet van buiten betrekt.

bron: University of Pennsylvania